【正文】 冊(cè)批（ Pivotal 或 ANDA批） 生產(chǎn)操作： 對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QA進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。放大時(shí)的攪拌速度可通過(guò)指數(shù)定律來(lái)計(jì)算，但最終還是由不同取樣點(diǎn)的含量均勻性情況確定： N2 = N1(1/R)n N: 攪拌速度 R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n =指數(shù)定律指數(shù) (由表中查出） R = D1T1=D2T2 D = 攪拌機(jī)葉輪直徑 T = 液罐的直徑 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 放大 注射劑 從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù) n 描述 0 相同的攪拌時(shí)間 189。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 工藝優(yōu)化（注射劑） ? pH調(diào)節(jié)劑的作用 ? 助溶劑（吐溫 80， PEG）的作用 ? 粘度調(diào)節(jié)劑的作用 ? 優(yōu)化的凍干過(guò)程 ? pH 和粘度的合理范圍 ? 對(duì)無(wú)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 14 工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試階段） ? 中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，在中試車間按照 GMP的要求生產(chǎn)質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致 ? 實(shí)際情況是，以 12批調(diào)整工藝參數(shù)（如流化床參數(shù)），然后用最終選定的參數(shù)進(jìn)行正式中試 ? 與參比產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率比較，并計(jì)算 f2值 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 14 工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試階段） ? 若 f2大于 50，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)（預(yù)BE，一般用 6名受試者）。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估 分析方法驗(yàn)證 含量，溶出度，含量均勻度測(cè)定方法均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證（包括驗(yàn)證方案和報(bào)告）。 刻痕：如果說(shuō)可以分半服用，兩個(gè)半片的重量必須一致。 第二部分：處方前研究 Step 5 檢測(cè)原料藥樣品 第二部分：處方前研究 Step 6 參比制劑的采購(gòu) 在仿制藥將要注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)，至少要購(gòu)買 3個(gè)不同批號(hào)。 ? 藥典標(biāo)準(zhǔn) ? 藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn) ? 內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供） ? 供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn) ? 根據(jù)公開(kāi)發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)資料所建立的方法。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要的。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評(píng)估（片劑和膠囊） 含量均勻度 針對(duì)小規(guī)格或主藥含量較低的藥物，參照藥典制劑通則判斷結(jié)果。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 14 工藝優(yōu)化 膠囊 ? 對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估 ? 膠囊性質(zhì)（充填量和含量均勻性） ? 確定充填量的限度范圍 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估 ? 準(zhǔn)備工藝過(guò)程優(yōu)化的報(bào)告。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 放大 壓片： ? 顆?？蓧盒? ? 顆粒流動(dòng)性 ? 物料分層情況考察 ? 溶出速率的可比性 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 15 放大 注射劑： 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。 批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件： ? 主配方及工藝描述 ? 生產(chǎn)員工和 QA應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由RD， QA， RA及生產(chǎn)部門(mén)簽字。 ? 儲(chǔ)存條件和檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)： 首先要了解 RLD的儲(chǔ)存條件，一般采用： 40176。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 20－ ANDA提交前的審計(jì) ? 審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄 ? 審計(jì)與 ANDA 有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件 ? 評(píng)閱所有相關(guān)的 SOP 系統(tǒng) ? 審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng) （ GLP/GMP） ? 評(píng)閱產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告 ? 評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件， QA 審計(jì)報(bào)告及部分 HPLC 圖譜） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 20－ ANDA提交前的審計(jì) ? 審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（ 3個(gè)月的加速實(shí)驗(yàn)） ? 審計(jì)原料 DMF 的公開(kāi)部分 ? 審計(jì)原輔料、包材、中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法 ? 審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 21－提交注冊(cè)申請(qǐng) ? 根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)的藥物注冊(cè)要求，將完 整的蓋有 “ 復(fù)印 ” 章的注冊(cè)文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T(mén)，申請(qǐng)注冊(cè) ? 美國(guó)： FDA 要求一個(gè)公司只由一個(gè)注冊(cè)代 理，但可有多個(gè)商務(wù)代理 ? 歐盟：可有多個(gè)注冊(cè)和商務(wù)代理 ? 電子檔案提交 文件遞交后還有什么工作要做？ ? 大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證 ? 資料補(bǔ)充 ? 為 FDA檢查做準(zhǔn)備 第五部分：工藝驗(yàn)證 ? FDA 要求對(duì)銷售前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠 ? 工藝驗(yàn)證通常在 FDA 批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場(chǎng)之間進(jìn)行 ? 但有經(jīng)驗(yàn)的公司通常在 FDA 批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗(yàn)證完成， 以有充分的時(shí)間作好 PAI (PreApproval Inspection)的準(zhǔn)備 ? 若產(chǎn)品獲得 FDA 的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的， 但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi) ? 工藝驗(yàn)證批需要穩(wěn)定性留樣 第五部分：工藝驗(yàn)證 ? 對(duì) 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并由 QA 批準(zhǔn) ? 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在嚴(yán)格GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行生產(chǎn) ? 工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。 C/75%RH樣品合格， 30176。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 17 注冊(cè)批（ Pivotal 或 ANDA批） 注冊(cè)批產(chǎn)品用于： ? 正式的生物等效性實(shí)驗(yàn)（除需要足夠的樣品作為研究用以外，還需要保留足夠的樣品至產(chǎn)品有效期后一年或 BE研究結(jié)束后兩年，兩者取其長(zhǎng)，以便有可能重復(fù)BE研究） ? 正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù) ICH 指南） ? 藥政管理部門(mén)對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查（ PAI） ? 向藥政管理部門(mén)送檢樣品 ? 留樣 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 要有詳細(xì)的穩(wěn)定性研究草案 ? 批次： 歐洲：兩批批量各為 10萬(wàn)個(gè)制劑單位以上，和一批批量稍小的批次（如工藝確認(rèn)批） 美國(guó)： NDA明確規(guī)定需要做三批， ANDA不是很明確，一般一個(gè)批次也能接受，但最好有一些小試、中試樣品的初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持（ 2023年可能也要改為三批，已在討論中）。所用原料由 QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn) ? 注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量（商業(yè)批或稱生產(chǎn)批）應(yīng)確定（凈批量不少于十萬(wàn)個(gè)制劑單位，或市場(chǎng)銷售批量的 10％） ? 在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（ UCL和 LCL）。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試、中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的 ? 放大是從中試車間中試到大生產(chǎn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié) ? 放大在符合ＧＭＰ的生產(chǎn)車間嚴(yán)格按照ＧＭＰ的要求進(jìn)行 ? 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題 ? 放大參數(shù)用于指導(dǎo)工藝確認(rèn)批和申報(bào)批的生產(chǎn)。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) ? Step 14 工藝優(yōu)化 ? Step 15 放大 ? Step 16 工藝確認(rèn)（ PQ） ? Step 17 注冊(cè)批生產(chǎn) ?