【正文】 丁F a m o t i d i n e尼 扎 替 丁N i z a t i d i n e82 典型藥物 西咪替丁 Cimetidine ? 甲氰咪呱，泰胃美 ? 第一代 H2受體拮抗劑 NNHSN NNNH H咪唑類 83 ?化學(xué)名： N氰基 N’ 甲基 N’’ ｛ 2〔 （ 5甲基 1H4咪唑基） 甲基 〕 硫基｝乙基 胍 ?性質(zhì)： 1）咪唑環(huán)：弱堿性， 飽和水溶液 pH～ 10 2）氰胍：中性 ， 強(qiáng)酸條件下 pH1高溫 100加熱 2小時(shí)，氰基失去 3）代謝 ： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 對細(xì)胞色素 P450有抑制作用 西咪替丁 Cimetidine NHN SHNC H 3 NHNC NC H 31 2 5 1 2 3 4 典型藥物 84 ? 治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 副作用 ? 與雌激素受體有親和作用 – 長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用 ? 停藥后可消失 NHN SHNC H 3 NHNC NC H 31 2 5 1 2 3 4 西咪替丁 Cimetidine 典型藥物 85 西咪替丁合成分析 NNHSN NNNH H典型藥物 86 西咪替丁的合成路線 E t O H , H2ON a O H , E t O HNNHSHNHNNN( C H3S )2C = N C NC H3N H2K B H4, A l C l3T H FNNHO H 4） 代謝： N氧化， S氧化和 N－去甲基失活。 遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑Omeprazole 典型藥物 101 左旋體有活性， 藥用外消旋體。 什么是奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazale cycle）或 前藥循環(huán)（ Prodrug cycle）？奧美拉唑的合成？ 思考題 113 在 British Pharmacopoeia 2023中鹽酸雷尼替丁的條目下，記載了一些雷尼替丁的雜質(zhì)，如下。 ?該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazale cycle）或前藥循環(huán)（ Prodrug cycle） 。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在 1975~1994年的 20年 間共上市的 1061個新藥中，“ Me Too”藥物就占了 76%。 ? 生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。 55 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指腸的反潰抑制 防御因子 鹽酸、胃蛋白酶的分泌 胃竇部的體液性分泌 粘膜的損傷 潰瘍的成因圖 攻擊因子 56 各類抗胃潰瘍藥物 抗微生物藥物 加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物 抑制攻擊因子的藥物 抗酸藥 抑制胃酸分泌藥 粘膜保護(hù)藥 57 一． 抗酸藥 各類抗胃潰瘍藥物 58 質(zhì)子泵抑制劑 抗膽堿能藥物 H2 受體拮抗劑 抗胃泌素藥 二． 抑制胃酸分泌藥 各類抗胃潰瘍藥物 哌侖西平，阿托品 西咪替丁，雷尼替丁 奧美拉唑 丙谷胺 59 硫糖鋁 三．粘膜保護(hù)藥 枸椽酸鉍鉀 各類抗胃潰瘍藥物 60 四 ． 抗 微生物藥物 各類抗胃潰瘍藥物 –1982年發(fā)現(xiàn) 幽門 寄生的 螺桿菌 –找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的 病因 2023年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎 61 本節(jié)要點(diǎn) ? 重點(diǎn)藥物 西咪替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用 雷尼替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用 奧美拉唑 作用機(jī)制、前藥、合成 ? 熟悉抗?jié)兯幍姆诸? ? 掌握 H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 了解 H2受體拮抗劑的發(fā)展過程 62 一、 H2受體拮抗劑 H2Receptor Antagonist ? 發(fā)展 ? 分類 ? 典型藥物 ? 構(gòu)效關(guān)系 63 組胺（ H2）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn) 合理藥物設(shè)計(jì) Rational drug design 64 組胺的研究 ? 早在 1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌 ? 后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分 ? 從而表明 組胺參與胃酸分泌的生理過程 。 ? 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別： 用中性的 氨基甲酸酯 代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 NNOOC l40 氯雷他定合成 醇解 烷基化 脫醇 格氏反應(yīng) 環(huán)合 去甲基同時(shí)酰胺化 地氯雷他定 42 ? 2[4[（ 4氯苯基）苯基甲基 ]1哌嗪基 ]乙氧基乙酸二鹽酸鹽 ? 將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代 ? 選擇性作用于 H1受體作用強(qiáng)持久 ? 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 不易透過血腦屏障 ? 對 M膽堿受體和 5HT受體的作用極小 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 鹽酸西替利嗪 43 鹽酸西替利嗪合成 44 哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 左 卡 巴 斯 汀L e v o c a r b a s t i n eNOONNNH NNONNF咪 唑 斯 汀M i z o l a s t i n e氮 斯 汀A z e l a s t i n eONO依 巴 斯 汀E b a s t i n eNNOC lNNO HH O H特 非 那 定T e r f e n a d i n e45 已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病 因心臟毒性撤消 NNHONNF阿 司 咪 唑A s t e m i z o l eNO HH O H特 非 那 定T e r f e n a d i n e（息斯敏） 46 已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 ?1999年， Janssen(楊森 )公司自愿在全球撤消， FDA支持楊森公司撤消息斯敏的決定 ?2023年 SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用 ?2023年 3月 9日 SFDA注銷了該品種的批準(zhǔn)文號。23 丙胺類代表藥 NC H 3C H 3NC l氯苯那敏 （ Chlorphenamine） 17C H 331NH O O CN曲普利啶（ Triprolidine） 幾何異構(gòu)體，反＝ 1000順 NC H 3C H 3NR26 R=H27 R=Cl28 R=BrC H 330C H 3N29NN17171717阿伐斯?。?Acrivastine） 非鎮(zhèn)靜 性抗組胺藥 24 馬來酸氯苯那敏 N,N二甲基 γ(4氯苯基 )2吡啶 丙胺 順丁烯二酸鹽 S構(gòu)型（右旋） 的活性比消旋體約強(qiáng)二倍 撲爾敏為消旋的 Chlorphenamine Maleate ?Chlorphenamine Maleate?? ?撲爾敏 ?氯苯吡胺 化學(xué)名： NNCl3CH3CHOHOHHH*.