【正文】 房PQ的實(shí)際內(nèi)容。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對(duì)待的，非無(wú)菌藥不一定要對(duì)每個(gè)包裝作鑒別試驗(yàn)。 28. 車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對(duì)藥液有影響的驗(yàn)證？(TZ83)答：國(guó)外有文獻(xiàn)提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較好，一般可不必?fù)?dān)心。另有一個(gè)問(wèn)題要注意，說(shuō)到工藝，就一定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問(wèn)題，配制、過(guò)濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗(yàn)證，只需要檢查/確認(rèn)；又如，你只是更換了濾芯，如果是同一型號(hào)和同一供應(yīng)商，那也不必驗(yàn)證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。 40. 按照2010版GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？(TZ225)參見(jiàn)美國(guó)藥典《1079》章。 43. 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機(jī)、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(TZ5FL29)這些完全是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小來(lái)確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。 答：應(yīng)當(dāng)采取空氣阻斷方式，具體方法已見(jiàn)鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。 45. 具有CIP、SIP功能，處于D級(jí)區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(TZ5FL29)污染及交叉污染不因?yàn)樵O(shè)備安裝是否在D或C級(jí)而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。 46. CIP設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來(lái)控制（氣動(dòng)閥）？(TZ5FL29)例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識(shí)。 47. 空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問(wèn)題，但如何解決回水及排水管道堵塞時(shí)，通過(guò)阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問(wèn)題？(TZ5FL29)（TZ84）（TZ84）參見(jiàn)ISO9001標(biāo)準(zhǔn)。 答：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，在水系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，當(dāng)主要用水點(diǎn)全部打開(kāi)時(shí)，在PQ時(shí)，應(yīng)對(duì)此通過(guò)試驗(yàn)確認(rèn)。 答：強(qiáng)化密封措施，特別是庫(kù)房，另外，務(wù)必有適當(dāng)?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫(kù)房的外側(cè)，強(qiáng)化了對(duì)庫(kù)房的保護(hù)屏障，這種思路是可取的。另一種辦法是有一個(gè)基準(zhǔn)的工藝規(guī)程，批次量不同時(shí)，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只采用代碼（背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），避免文件過(guò)多重迭。 答：不必要，因?yàn)樗苑乐够炫鸀槟繕?biāo)，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會(huì)出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。 答：URS是設(shè)計(jì)和改造的前提，已投放運(yùn)行的多年老設(shè)備，沒(méi)有必要再去寫URS。 60. 純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？（TZ139）答：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證可采用回顧性再驗(yàn)證的方式，回顧性再驗(yàn)證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。 答：獨(dú)立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過(guò)濾器的過(guò)濾機(jī)理，均需在處理實(shí)際問(wèn)題中加以考慮。 答：加大風(fēng)機(jī)功率，從理論上說(shuō)是一個(gè)方案，但要與設(shè)計(jì)院或?qū)Ｂ毴藛T討論，因?yàn)榧哟箫L(fēng)量時(shí)，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系），可能有必要重新改造。 70. 地漏清潔時(shí)，是否能打開(kāi)小封？如何避免相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)？（TZ51）有一點(diǎn)還要請(qǐng)注意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)了嗎？那么回風(fēng)管怎么又會(huì)造成交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)呢？難道送風(fēng)停了，或回風(fēng)機(jī)停了？至于清潔，清潔只可能是風(fēng)口附近，清潔時(shí)，是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不應(yīng)成為污染風(fēng)險(xiǎn)的理由。 83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時(shí)車間內(nèi)也有安排獨(dú)立式捕塵除塵機(jī)，但中央式除塵機(jī)在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（反流）？如何驗(yàn)證？](TZ53) 答：不需要，因?yàn)楫a(chǎn)品加工的時(shí)間很短，而成品的儲(chǔ)存期卻很長(zhǎng)。新藥、仿制藥首次生產(chǎn)的前三批工藝驗(yàn)證所涉及的原輔料與制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 答：在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發(fā)和放大，并不在后道的大生產(chǎn)上。 目前，我們國(guó)內(nèi)可不這樣掌握，只要在生產(chǎn)設(shè)備上做就行了，也不需要全批量，因?yàn)槲覀兩a(chǎn)的幾乎全是仿制品。 答：我國(guó)無(wú)菌藥品附錄的制訂，參照了歐盟、WHO及PICs的要求。 ◇檢測(cè)非活性塵粒，并符合A級(jí)要求。 ◇應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明理由。 118. 灌裝時(shí)間小于4小時(shí)，監(jiān)測(cè)沉降菌是否也一定要放夠4小時(shí)？（FL1）我們擬對(duì)這樣的提問(wèn)方式作一些建議性說(shuō)明。后一種方式正趨主導(dǎo)地位。 答：生物負(fù)荷和過(guò)濾器的完整性是二個(gè)不同的問(wèn)題。因此，規(guī)范雖然沒(méi)有技術(shù)性規(guī)定，仍應(yīng)注意防止再次污染的措施。 136. 小容量注射劑（Fo8）在線監(jiān)測(cè)是否必須含有浮游菌的檢測(cè)？(FL110)我國(guó)規(guī)范無(wú)菌藥品附錄第十條（二）中提到：…A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 所提塑料瓶是用于無(wú)菌藥品還是非無(wú)菌藥品生產(chǎn)不明確，可參考PDA TR40. 2005.我國(guó)企業(yè)可按我國(guó)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB505912010《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》，可采用粒子掃描法。 145. 表面微生物、浮游菌除凈化系統(tǒng)驗(yàn)證以外，日常也需要監(jiān)測(cè)嗎？周期及取樣點(diǎn)有何要求嗎？（FL1）可參見(jiàn)USP《1116》及PDA TR1301環(huán)境監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。在另一些情況下，好幾年才會(huì)觀察到紅銹。必要時(shí)，可在系統(tǒng)使用點(diǎn)加過(guò)濾器、定期清洗。 答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來(lái)自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無(wú)空氣阻斷的功能。 153. 普通傳遞窗是否有風(fēng)速要求？設(shè)送回風(fēng)的吹淋式傳遞窗有風(fēng)速要求嗎？設(shè)計(jì)時(shí)按高級(jí)別還是低級(jí)別考慮？(FL130)參照物料氣鎖的內(nèi)涵，它是一過(guò)渡區(qū)。 有的企業(yè)因特殊需要，將傳遞窗進(jìn)、出分開(kāi)設(shè)置，但當(dāng)被當(dāng)物料較少時(shí)，沒(méi)有必要分開(kāi)設(shè)置，因?yàn)閷⑽锪蟼鬟f出時(shí)，通常已在清場(chǎng)階段，沒(méi)有產(chǎn)品生產(chǎn)了，少量廢棄物傳出對(duì)產(chǎn)品不構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。 吹淋傳遞窗只有在清凈區(qū)要求特別高時(shí)才考慮。 答：按規(guī)范要求做。 答：FDA的CGMP2004指南及歐盟的遠(yuǎn)程微粒監(jiān)控，只針對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的A級(jí)區(qū)，必要時(shí)也可擴(kuò)大到B級(jí)區(qū)。 答：HVAC系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理，報(bào)警中是其中的一個(gè)比較容易實(shí)現(xiàn)的功能，清凈區(qū)的高效過(guò)濾器很多，通常不采用壓差報(bào)警的方式，而采用恒定送風(fēng)量自動(dòng)調(diào)控方式，這些均可和有關(guān)設(shè)計(jì)部門在技術(shù)溝通后作為設(shè)計(jì)要求，列入企業(yè)的URS。 158. 凍干粉針車間的設(shè)計(jì)中，洗瓶、軋蓋的人員通道是否要單獨(dú)設(shè)置？（FL1）”是否相違背？灌裝密封后的產(chǎn)品由B級(jí)區(qū)進(jìn)入包裝區(qū)時(shí)，穿墻處如何防護(hù)才能保護(hù)B級(jí)區(qū)？（FL1）我們知道，隧道式滅菌設(shè)備分為三段，預(yù)熱、去熱原、冷卻，這三段的傳輸帶是不斷被干熱滅菌的，它有三個(gè)獨(dú)立的風(fēng)機(jī)組。 （1）在新建的生產(chǎn)線上，有多個(gè)產(chǎn)品都是采用除菌過(guò)濾來(lái)保證產(chǎn)品的無(wú)菌特性，是否要求每個(gè)產(chǎn)品的除菌過(guò)濾工藝都通過(guò)驗(yàn)證？ 答：在培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)中，要接種5種至6種藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌?！痹凇八幤稧MP指南—無(wú)菌藥品”中指出“限于工業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀和成本較高的原因，除對(duì)熔封方式的注射劑要求100%檢漏外，目前對(duì)無(wú)菌藥品的逐瓶完整性測(cè)試設(shè)備應(yīng)用的尚不普遍，國(guó)際上普遍接受基于容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)—密封組件生產(chǎn)—密封完成—密封完整性驗(yàn)證的質(zhì)量保證過(guò)程，以證明成品的密封性。FDA還沒(méi)有就紅銹問(wèn)題提出書面的意見(jiàn)，來(lái)闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象。 答：純化水使用回路，通?？刹捎弥袎鹤贤鉄粼诰€殺菌，但紫外的強(qiáng)度要根據(jù)流量計(jì)算，通常采用30 mj/cm2作為照射劑量值。工作服經(jīng)清洗后，要檢查一下其表面的生物負(fù)荷情況，如微生物數(shù)超過(guò)相應(yīng)級(jí)別的表面微生物限度，則應(yīng)考慮改進(jìn)清洗程序，必要時(shí)才考慮消毒或滅菌。它對(duì)枯草芽孢的殺滅效果較差，且對(duì)橡膠制品有致老化的作用。國(guó)際上，將氣體過(guò)濾器分為3類： 膠塞如用呼吸袋密封后滅菌，其滅菌過(guò)程需驗(yàn)證，呼吸袋和膠塞是一起滅菌的。如能證明工業(yè)蒸汽對(duì)產(chǎn)品無(wú)不良影響，也可使用工業(yè)蒸汽。 134. 空氣凈化系統(tǒng)的加濕蒸汽必須使用純蒸汽嗎？經(jīng)清洗滅菌后的膠塞用無(wú)菌袋進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，其無(wú)菌袋如何證明其無(wú)菌性？(FL1)與液體除菌過(guò)濾器不同，壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)除菌過(guò)濾器的濾芯可按供貨商提供的方法進(jìn)行測(cè)試，定期檢查；其前道的其它用處的過(guò)濾器，均應(yīng)按工藝要求及供貨商要求處理。 133. 過(guò)濾系統(tǒng)終端過(guò)濾芯的完整性測(cè)試試驗(yàn)一定需要在線監(jiān)測(cè)嗎？而壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)的濾芯如何測(cè)試和清潔？(FL1)臭氧法消毒時(shí)間比較長(zhǎng)，且影響因素較多，并不理想。 131. 無(wú)菌分裝（頭孢類）的原料通過(guò)B級(jí)區(qū)采取何種滅菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？(FL1)因此，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備不是在GMP中有技術(shù)性規(guī)定，但它們會(huì)符合國(guó)標(biāo)或國(guó)際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。 130. 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備是否有統(tǒng)一要求標(biāo)準(zhǔn)？(FL1)使用一段時(shí)間后，會(huì)出現(xiàn)老化現(xiàn)象，這與品種及滅菌次數(shù)有關(guān)，其使用有效期應(yīng)由企業(yè)自定。 129. 直接接觸藥品的硅膠管如何滅菌？是否有使用壽命上的要求？(FL1) 答：規(guī)范已有比較詳細(xì)的要求，無(wú)菌生產(chǎn)的B+A的更衣應(yīng)十分嚴(yán)格，不應(yīng)馬虎。 128. 無(wú)菌服的樣式有什么要求？能否提供正確的更衣標(biāo)準(zhǔn)？一些培訓(xùn)視頻比較繁瑣。 答：按規(guī)范原則，應(yīng)在B+A完成灌裝。 答：如是安瓿，可采用同一裝量規(guī)格的西林瓶替代，以方便插入溫度探頭，西林瓶壁要厚，如果Fo達(dá)到了要求，可推斷安瓿的熱穿透也達(dá)到了要求。 答：眾所周知，大容量注射劑的玻瓶、膠塞是與產(chǎn)品一起滅菌的，軟包裝的情況相類似。關(guān)鍵是產(chǎn)品的生物負(fù)荷有多大？你藥液的表面張力是多少？即產(chǎn)品泡點(diǎn)的選擇，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡點(diǎn)試驗(yàn)是否已與微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)建立了相關(guān)性。 空氣阻斷條款的制訂有它特殊的歷史背景，七十年代歐美發(fā)生了嚴(yán)重的藥難事件，直接原因是大容量注射劑的污染，技術(shù)原因是多方面的，但生產(chǎn)設(shè)備直接接入地漏則是十分重要的原因。 答：氣鎖的設(shè)置與貴公司的品種及生產(chǎn)布局的具體情況相關(guān)。 答：情況不明，不便答復(fù)。建議你們同供貨商商量，再結(jié)合2010版的要求設(shè)計(jì)出合理的方案。 119. 無(wú)菌灌裝線及產(chǎn)品轉(zhuǎn)移進(jìn)出凍干機(jī)在線監(jiān)測(cè)方案？（FL1）如有不良趨勢(shì)，應(yīng)找出原因，及時(shí)采取糾偏措施。 答：題目并沒(méi)有說(shuō)明是干熱滅菌還是去熱原的目的。 110. 通過(guò)現(xiàn)在的正負(fù)壓聯(lián)合檢漏的方式檢漏后，是否還需要逐支檢漏？（FL1） 答：有證據(jù)表明符合運(yùn)輸要求的，可不作檢驗(yàn)，但要檢查一下是否有破損。如果客戶將銷售計(jì)劃報(bào)錯(cuò)，產(chǎn)品發(fā)到客戶后，無(wú)法進(jìn)行銷售，拒絕收貨要求退回公司，或者發(fā)車皮時(shí)，由于車皮裝載量受限裝不下，必須退回公司。 107. 由集團(tuán)公司的其他分公司提取的原料，在分公司已經(jīng)進(jìn)行了留樣，制劑公司可否不對(duì)其進(jìn)行留樣？（TZ225） 有經(jīng)驗(yàn)的人，在車間走一下，看設(shè)備安裝就能了解可能有風(fēng)險(xiǎn)，這是一般條款解決不了的問(wèn)題。 106. “應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。 答：可在工藝規(guī)程的變更中說(shuō)明一下，不需要重新將工藝規(guī)程打印一遍。這需要根據(jù)工藝和設(shè)備的知識(shí)來(lái)判別。 104. 關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備的區(qū)別？（TZ82）我們提問(wèn)題總是從四則運(yùn)算的高度和母版上去下功夫，思路不對(duì)。 HVAC系統(tǒng)中高效過(guò)濾器的檢漏也屬于再確認(rèn)的范圍 答：我們不知道產(chǎn)品的特性，也不了解產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的適應(yīng)性條件，如有效過(guò)濾面積有多大，藥液的生物負(fù)荷情況如何等。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學(xué)、儀器法進(jìn)行鑒別?！眻?zhí)行中，適用的方法有哪幾種？(TZ110) 據(jù)悉：有人認(rèn)為必須單獨(dú)設(shè)置在倉(cāng)庫(kù)，建立獨(dú)立的人流、物流，取樣工具、容器與無(wú)菌工衣則從車間B+A環(huán)境下密封后轉(zhuǎn)運(yùn)到倉(cāng)庫(kù)。并沒(méi)有必須設(shè)在庫(kù)房的規(guī)定。 90. C級(jí)區(qū)設(shè)備排水的air break形式？如果用培訓(xùn)材料中的A形式，漏斗敞開(kāi)對(duì)房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。 答：需遵循具體問(wèn)題具體分析的原則，一個(gè)工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡(jiǎn)化文件，驗(yàn)證試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，也可作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，不要簡(jiǎn)單地說(shuō)工藝驗(yàn)證中，“每個(gè)品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗(yàn)證”。 答：請(qǐng)參見(jiàn)ISPE 2009 第253頁(yè)，通常約在712帕?！睂?duì)于同級(jí)別的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為20。 74. 在倉(cāng)庫(kù)的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級(jí)別為C級(jí)？（TZ62） 答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度。這種概念上的混淆應(yīng)當(dāng)避免。 39. 按照98版GMP，設(shè)備再驗(yàn)證通過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)設(shè)備。請(qǐng)見(jiàn)我國(guó)規(guī)范2010通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個(gè)月做一次全檢。 WHO指南通則第2條中提到：“….