【正文】 保持潔凈度的要求、進(jìn)出風(fēng)的平衡，這三個(gè)方面計(jì)算下來(lái)，找最大值來(lái)決定換氣次數(shù)：⑴在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時(shí)間有關(guān)，并可以通過(guò)計(jì)算得出。 1一更緩沖室不得設(shè)喝水區(qū)。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人對(duì)文件的法規(guī)符合性和審核流程負(fù)責(zé)。 取樣質(zhì)量部QA、QC均可，但要書面文件指定。 質(zhì)量受權(quán)人必須有從事過(guò)質(zhì)量檢驗(yàn)工作的經(jīng)驗(yàn)，不能用培訓(xùn)替代。四、廠房與設(shè)施新版GMP取消溫濕度的控制范圍主要是為了讓企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適合的溫濕度控制范圍，因?yàn)橄駳忪F劑采用兩灌裝法，溫度應(yīng)低于氟里昂的沸點(diǎn)，濕度則應(yīng)盡量低，以防可能帶入的水分，一般溫度小于45%。在C、D級(jí)有渦流的話，影響不大，但在A、B級(jí)就影響很大。 潔凈級(jí)別分級(jí)設(shè)置，應(yīng)呈梯度，可以把低級(jí)別上升到高級(jí)別，但前提為不應(yīng)當(dāng)給高級(jí)別帶來(lái)影響?？诜腆w制劑在不生產(chǎn)期間停運(yùn)。生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間應(yīng)該按D級(jí)設(shè)置。 1稱量間應(yīng)采用除塵功能、單向流（層流罩設(shè)計(jì)，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼）和稱量設(shè)施，而不是捕塵設(shè)備。至于潔凈級(jí)別，至少應(yīng)與生產(chǎn)環(huán)境的要求相一致。2潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室完成，培養(yǎng)過(guò)程中可能會(huì)有微生物生長(zhǎng)，易對(duì)生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響。無(wú)菌檢驗(yàn)的級(jí)別藥典要求是C+A，當(dāng)然也可與生產(chǎn)環(huán)境一致，采用B+A。不推薦采取空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式（耗時(shí)長(zhǎng)、效果差）。對(duì)注射用水、制水及分配系統(tǒng)推薦采用純蒸汽滅菌或過(guò)熱水消毒方式。 運(yùn)輸過(guò)程驗(yàn)證：可按正常的運(yùn)輸、包裝條件下，用溫、濕度記錄儀等儀器證實(shí)整個(gè)運(yùn)輸過(guò)程的條件滿足產(chǎn)品的要求，并通過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)（對(duì)于短時(shí)間的溫濕度背離可通過(guò)長(zhǎng)期、加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)加以評(píng)估）。確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤，是指每個(gè)最小包裝，不僅是每個(gè)被取樣的包裝，取樣包裝要做全項(xiàng)檢驗(yàn)，而每一最小包裝要做“核對(duì)或鑒別”。 1稱量間原則上只可放置一種物料。新版GMP第124條中的“散裝印刷包裝材料”是指從最小包裝拆開(kāi)的為散裝，應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)，以防混淆。以此找出需要驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)（風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)），進(jìn)而在驗(yàn)證中重點(diǎn)去確認(rèn)或驗(yàn)證這些關(guān)鍵點(diǎn)。因此，二者的合作是必須的。 （第142條）不是所有的工藝改變都需要再驗(yàn)證，企業(yè)通過(guò)評(píng)估變化是否足以影響和改變工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，或是法規(guī)要求再驗(yàn)證。 1對(duì)于清潔驗(yàn)證，即使經(jīng)驗(yàn)證的清法方法、清潔劑和清潔周期均沒(méi)改變，還是需要再驗(yàn)證。由于此類驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)較大，通常僅適用于生產(chǎn)工藝成熟的非無(wú)菌藥品。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人側(cè)重于文件中有關(guān)工藝、生產(chǎn)操作的內(nèi)容與注冊(cè)工藝一致性方面，以確保文件的可行性。 包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括印刷包材實(shí)樣或樣稿，如果是指購(gòu)入物料的印刷包裝材料，一般可以采用實(shí)物、相片或圖片的方式進(jìn)行描述。并根據(jù)新版GMP第172條、第177條的相關(guān)規(guī)定，批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄每頁(yè)上順標(biāo)識(shí)批號(hào)，確保批記錄受控使用。當(dāng)偏差進(jìn)入處理流程后，批記錄中僅需記錄偏差單號(hào)即可，后續(xù)的調(diào)查處理可以參見(jiàn)該偏差號(hào)下的詳細(xì)信息。不同的建筑物通過(guò)不同的編號(hào)進(jìn)行識(shí)別。收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生產(chǎn)工序必須做物料平衡。目前國(guó)內(nèi)雖無(wú)強(qiáng)制性要求，但中藥口服固體制劑與西藥口服固體制劑能否共用生產(chǎn)車間應(yīng)該通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)判斷。后者主要是對(duì)清場(chǎng)記錄的具體要求。 生產(chǎn)前的清場(chǎng)目的是：對(duì)上批生產(chǎn)清場(chǎng)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，檢查上批清場(chǎng)結(jié)果是否達(dá)到本批生產(chǎn)過(guò)程的要求，并確認(rèn)與藥品直接接觸的設(shè)備部件、器具的清潔狀態(tài)，避免產(chǎn)品污染和交叉污染的發(fā)生。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求至少與普通質(zhì)控人員要求一致，至少滿足：具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)（如果當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局沒(méi)有具體要求，公司可以內(nèi)部培訓(xùn)）且通過(guò)考核（經(jīng)過(guò)實(shí)踐培訓(xùn)和考核為強(qiáng)制要求）。尤其是不做無(wú)菌和微生物檢測(cè)的樣品，由于取樣環(huán)境、包裝容器等針對(duì)非無(wú)菌條件，更難保證物料不受微生物污染，也不能確保物料的理化性質(zhì)不受影響，產(chǎn)品安全性、有效性無(wú)法保證，所以，在取樣操作中應(yīng)合理計(jì)算樣品量，避免取樣量過(guò)多造成不必要的浪費(fèi)。法定來(lái)源的檢驗(yàn)方法是指已經(jīng)過(guò)法定機(jī)構(gòu)的方法驗(yàn)證，方法本身的可靠性準(zhǔn)確性已得到確認(rèn)。 1如果有引用中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果，作為后續(xù)產(chǎn)品或最終產(chǎn)品的結(jié)果時(shí)，一定要以科學(xué)合理的工藝分析為基礎(chǔ)，結(jié)合產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝特性，以及研究、檢證數(shù)據(jù)做支持。若藥品符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，而個(gè)別項(xiàng)目不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，就需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施加以處理。它是指整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程不停歇，所有檢驗(yàn)（如中間體或中間產(chǎn)品）均在線完成，成品生產(chǎn)出來(lái)后即“實(shí)時(shí)放行”（即藥品一下生產(chǎn)線即可投入市場(chǎng)）銷售的一種新型模式。 非實(shí)驗(yàn)室偏差是在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的其他任何因素引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。所有的偏差必須加以糾正，但是否有必要建立長(zhǎng)期的預(yù)防措施應(yīng)根據(jù)其影響和程度判斷和評(píng)估來(lái)決定。因此，在進(jìn)行每批藥品確保兩次全檢量的留樣時(shí)，這些項(xiàng)目可以不計(jì)算在留樣量?jī)?nèi)。在恒溫恒濕箱或相應(yīng)控溫控濕設(shè)備、房間（應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，包括溫濕度分布驗(yàn)證）內(nèi)進(jìn)行考察，設(shè)備無(wú)放置專用區(qū)域的要求，設(shè)備放置區(qū)域應(yīng)滿足設(shè)備正常運(yùn)行的要求。如果培養(yǎng)基的制備過(guò)程未經(jīng)驗(yàn)證，那么每一批培養(yǎng)基均要進(jìn)行適應(yīng)性檢查試驗(yàn)，試驗(yàn)的菌種可根據(jù)培養(yǎng)基的用途從相關(guān)附錄中進(jìn)行選擇，也可增加從生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品中常見(jiàn)的污染菌株”。4自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或工作對(duì)照品，應(yīng)用法定的中國(guó)食品藥品檢定研究院制出的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或工作對(duì)照品的效價(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。 純度檢查：確保采用的分析方法可檢出被分析物中雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑殘留等。無(wú)論采用何種釋放方式，都需要對(duì)實(shí)物進(jìn)行質(zhì)量狀態(tài)的控制，都需要審核第229條規(guī)定的各項(xiàng)要求，符合規(guī)定并記錄。均應(yīng)據(jù)《中國(guó)藥典》規(guī)定進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。4考察產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性不能在貯存條件下進(jìn)行，無(wú)論是在恒溫恒濕箱還是其他環(huán)境中，都應(yīng)符合《中國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件。4物料的放行單通常情況下需要單獨(dú)去做。4使用法定來(lái)源的對(duì)照品（中檢院等）標(biāo)定工作對(duì)照品時(shí)，應(yīng)使用具有高專屬性的分析方法進(jìn)行標(biāo)定，包括采用我國(guó)的藥典方法。同一待包裝產(chǎn)品的不同的包裝形式、包裝規(guī)格可以在同一個(gè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中。3一批產(chǎn)品分若干次間斷式進(jìn)行包裝生產(chǎn)，應(yīng)按批號(hào)管理的規(guī)定給予不同的批號(hào)，包裝批號(hào)應(yīng)與待包裝產(chǎn)品的批號(hào)建立可追溯的關(guān)聯(lián)關(guān)系，每個(gè)批號(hào)應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行留樣。像輸液瓶、丁基膠塞這樣的與藥品直接接觸的包裝材料，如果成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。該偏差應(yīng)由工藝相關(guān)的專業(yè)人員調(diào)查。隨著自動(dòng)化等先進(jìn)生產(chǎn)和檢驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用，必然會(huì)引發(fā)藥品監(jiān)管政策（如GMP）的修訂和改變。如后續(xù)工序?qū)z測(cè)項(xiàng)目的指標(biāo)有影響，則不可以用于產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)估價(jià)。形式檢驗(yàn)（周期檢驗(yàn)）是指出現(xiàn)以下條件時(shí)需時(shí)行的檢驗(yàn)：⑴新產(chǎn)品投產(chǎn)前（包括老產(chǎn)品轉(zhuǎn)產(chǎn)）；⑵連續(xù)生產(chǎn)時(shí)每年不少于一次；⑶停產(chǎn)一年以上再投產(chǎn)；⑷設(shè)計(jì)、工藝、材料有重大改變時(shí)；⑸國(guó)家質(zhì)檢部門組織的質(zhì)量檢查時(shí)；⑹其他法規(guī)規(guī)定的必要時(shí)。 1檢驗(yàn)記錄需要適當(dāng)?shù)膹?fù)核人簽字，但未必一定是檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽字。如果環(huán)境能滿足，固體制劑或制劑類產(chǎn)品的中間體取樣可以在物料暫存間取樣。如果需要混合的，應(yīng)在規(guī)定的數(shù)量之內(nèi)混合，并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，剩下的獨(dú)立樣品繼續(xù)保留到檢驗(yàn)結(jié)果完成后按規(guī)定處理。 企業(yè)應(yīng)合理設(shè)置中間控制檢查場(chǎng)所，一般建議中間控制設(shè)置在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)。 多批次連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品可以在批與批生產(chǎn)之間進(jìn)行所謂的“小清場(chǎng)”，即僅需將標(biāo)識(shí)有上一批批號(hào)的產(chǎn)品、文件等與下批生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料進(jìn)行清場(chǎng)。新版GMP第190條中提到的“高活性物料和產(chǎn)品”是指細(xì)菌、病毒等；“高毒性、高致敏性物料和產(chǎn)品”的判別主要參考半致死量LD50數(shù)值。而收率因計(jì)算方式、設(shè)備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、生產(chǎn)作業(yè)方式不同受到干擾影響，難以發(fā)現(xiàn)混淆差錯(cuò)缺陷的出現(xiàn)。2010版藥典凡例指出：如果已知某一成分在生產(chǎn)或儲(chǔ)存期間含量會(huì)降低，生產(chǎn)時(shí)可適當(dāng)增加投料量，以保證有效期內(nèi)含量能符合規(guī)定。一批待包裝產(chǎn)品可以采用不同包裝規(guī)格進(jìn)行包裝生產(chǎn)，一般是采用同一產(chǎn)品批號(hào)進(jìn)行質(zhì)量追溯，對(duì)于不同包裝規(guī)格的區(qū)別，可采用不同生產(chǎn)指令號(hào)的控制方式，用于生產(chǎn)批次生產(chǎn)計(jì)劃，批記錄的方法控制。批包裝記錄中“規(guī)格”和說(shuō)明書中提到的“規(guī)格”應(yīng)一致，“規(guī)格”是指含量或裝量。“類型”是指如鋁塑板、PVC瓶裝。 印刷包裝材料的樣式、文字、紙張、更換供應(yīng)商等變化，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢測(cè)方法均應(yīng)作適應(yīng)性調(diào)整，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更新為新的版本，以防不符合要求的印刷包材用于生產(chǎn)。“起草”一般是新文件的建立第一步，“修訂”是指已制訂的文件其內(nèi)容需要更新或完善。文件的內(nèi)容大體上包括組織管理（即管理性文件）及實(shí)施操作（即操作規(guī)程）兩大方面。同步驗(yàn)證限于那些有限性需求產(chǎn)品（如生產(chǎn)批數(shù)有限、不經(jīng)常生產(chǎn)的罕用藥或緩解醫(yī)療供應(yīng)藥品短缺的情況）。 前驗(yàn)證系指在任一工藝、設(shè)備或方法等正式使用前按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證，其適用條件：如果沒(méi)有充分的理由，任何工藝、過(guò)程、設(shè)備或物料必須進(jìn)行前驗(yàn)證。產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧分析是質(zhì)量保證的一種方法，新版GMP第266條規(guī)定至少回顧12項(xiàng)內(nèi)容，相關(guān)設(shè)備和設(shè)施的確認(rèn)狀態(tài)只是其中的一項(xiàng)內(nèi)容。 通常清潔方法的驗(yàn)證通常需要測(cè)試三種殘留：⑴清潔后產(chǎn)品原料藥的殘留；⑵清潔劑的殘留（如果清潔過(guò)程中使用）；⑶微生物