化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析(1)-文庫吧在線文庫
【正文】 意手性問題！ 對照品 : a. 合法來源證明 購得的標(biāo)準(zhǔn)品 (已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 ) 市售原料藥 市售制劑中提取得到的原料藥 從正規(guī)試劑公司購得的試劑等 （ 有的申報資料中，未選擇上市原料藥或其他合法對照品，而是采用自己單位精制的產(chǎn)品，這種“自身”對照的數(shù)據(jù)和圖譜對于結(jié)構(gòu)確證沒有任何幫助。如有可作參照的文獻數(shù)據(jù) ， 也可列在同一表中 。 c. 無對照品和文獻數(shù)據(jù)的化合物： 除了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)外 ， 缺乏其他支持性資料 ， 因此原則上應(yīng)按全新化學(xué)單體要求進行全面的研究 ， 提供充分的試驗圖譜和數(shù)據(jù) ， 可結(jié)合其它研究工作 （ 例如合成工藝路線的確定 ） 以進一步推論化合物的結(jié)構(gòu) 。 重點： 以適宜的方法獲得藥物晶型的數(shù)據(jù)。 在組分多 ， 含量少 ， 難于得到單體時 ， 可使用聯(lián)機分析技術(shù) ， 如氣一質(zhì)聯(lián)用 （ GC—MS） ， 液 —質(zhì)聯(lián)用 （ LC—MS） ， 氣 —付利葉紅外聯(lián)用 （ GC—FTIR） ， 質(zhì) —質(zhì)聯(lián)用（ MS—MS） ， 輔助組分結(jié)構(gòu)的驗證及定量分析 。 ? 綜合解析舉例 FABMS 22 mu M+H M+Na 1 2 3 6 4 5 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 6 4 5 7 8 9 10 11 12 13 14 CH CH2 OCH3 1 2 3 6 4 5 7 8 9 10 11 12 13 14 1 2a 2b 3 4 5 9 10 11 13 14 7 8 6 1 2a 2b 3 4 5 9 10 11 13 14 7 8 6 1 2a 3 8 6 4 5 2b 9 7 11 10 14 13 1 2 3 6 4 5 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2a 2b 3 4 5 9 10 11 13 14 7 8 6 O M eH OON COH OH OH OO H1234567891 01 11 21 31 41 5C1 5H2 1N O8E x a c t M a s s : 3 4 3 . 1 2 6 7 2M o l . W t . : 3 4 3 . 3 2 9 1 8C , 5 2 . 4 7 。 特別是對測試樣品的預(yù)處理方法 、條件 。 ② 主要應(yīng)用： ——有對照品 、 標(biāo)準(zhǔn)圖譜 ——確定特征官能團 、 區(qū)分晶型等 ③ 技術(shù)要求： a. 按藥典規(guī)定方法校正和檢定儀器； b. 正確選擇測試方法和條件 固體樣品首選溴化鉀壓片法； 離子交換 氯化鉀壓片； 晶型變化 糊法； c. 準(zhǔn)確 、 合理 、 充分的圖譜解析 。 d. 對復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物 ， 應(yīng)考慮采用合適的其它技術(shù)加以佐證 。 1H－ 1Hcosy: 可以顯示相隔 2～ 3鍵相互之間存在偶合的質(zhì)子對信息 。 ? 分子式： H OH3C OH3CONC H3O HOC H2OOO HOH3CO C H3H3CH3COO C H3. H2O ? 結(jié)構(gòu)式為 C44H69NO12，在其 13C全去偶譜中應(yīng)顯示 44個峰，但實際顯示多達 83個峰，這是因為在溶劑中有兩種構(gòu)像 ,一種為優(yōu)勢一種為劣勢，（文獻報道在氯仿中比例為 3:1） 6. 質(zhì)譜 (MS) ① 基本原理： 將氣體分子經(jīng)電子流轟擊 ,使分子中的電子成為帶正電荷的分子離子 ,而后裂解成一系列的碎片離子 ,再通過磁場使不同質(zhì)荷比的正離子分離并記錄其相對強度 ,畫出質(zhì)譜圖 。 ② 主要應(yīng)用： 差示掃描量熱法 （ DSC): 測定熔點 、 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑 、 考察晶型等 。 ① 綜合解析的一般過程 : a. 確定化合物的分子式 元素分析 質(zhì)譜法（尤其是高分辨質(zhì)譜） 綜合各種譜圖提供的碳、氫等原子數(shù) b. 根據(jù)分子式計算不飽和度 c. 確定分子中存在的主要官能團和結(jié)構(gòu)單元 d. 明確各官能團、結(jié)構(gòu)單元的連接方式 e. 對構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑進行分析 ② 技術(shù)要求： a. 有對照品 樣品和對照品的測試結(jié)果是否一致 波譜信號的歸屬 b. 無對照品 詳細的解析、正確的歸屬 參考文獻可以作為重要的參考資料 ③ 資料撰寫要求： 簡明扼要 有機 合理 深入 藥物的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ) ,不論是新藥還是仿制藥 ,都必需先明確其結(jié)構(gòu)。 c. 差熱分析曲線表達：縱坐標(biāo)為熱流率（ dp/dt） ， 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 。 當(dāng)用EI法不能出現(xiàn)分子離子峰時 ， 可試用其它電離源 ， 如 CI， FAB， FI， FD， ESI等 。解析化合物中存在的結(jié)構(gòu)單元，推測化合物中各官能團、結(jié)構(gòu)單元之間的連接關(guān)系 。 b. 在圖譜復(fù)雜時，應(yīng)使用質(zhì)子噪聲去偶或偏共振去偶技術(shù)，使圖譜簡化。 ② 主要應(yīng)用 可提供供試品中氫原子數(shù)目 、 周圍化學(xué) 環(huán)境 、 相互間關(guān)系 、 空間排列等信息 。 d. 附測試報告單的復(fù)印件 。 除氧元素外，其余各種元素一般均能準(zhǔn)確測定其含量。 不適于或不能測試金屬鹽本身的項目 ， 可以用成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測試結(jié)果進行佐證 。 藥物結(jié)構(gòu)中有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)）； 藥物結(jié)構(gòu)中存在二硫鍵，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接點； 結(jié)合合成工藝對中間體的研究，對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行確證。 可根據(jù)手性中心的
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