【正文】 子結(jié)構(gòu)中只存在苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，而不存在羧酸甲酯基，但同樣具有局部麻醉作用，由此進(jìn)一步證實了 苯甲酸酯的局部麻醉作用 。若制成鹽酸鹽酸性太強(qiáng)，也不能應(yīng)用。 – B、苯環(huán)上氨基的氫以烴基取代，可以增強(qiáng)局麻作用。 – D、羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體 S置換，脂溶性增大，顯效快。由于對室性心律失常療效較好，也被用作抗心律失常藥。 局部麻醉藥 －（ 3）氨基酮類；（ 4）氨基醚類 ? 以電子等排體 CH2代替酯基中的 O則為酮基化合物。 – 神經(jīng)膜電生理： ? （ 1）靜息電位：大多數(shù)神經(jīng)膜的靜息電位在 70~90mv之間。 ? （ 4）不應(yīng)期：當(dāng)一個沖動傳導(dǎo)后，軸突處于絕對不應(yīng)期，即無論刺激多強(qiáng)，持續(xù)時間多長都不能使得膜激動。 – 有很多假設(shè)來解釋局部麻醉藥如何調(diào)節(jié)鈉的通透性： ? （ 1）與磷脂和鈣的相互作用：鈣在膜上以結(jié)合狀態(tài)存在。因此在反復(fù)去極化時常常獲得更大的階段抑制。 ? 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液，迅速轉(zhuǎn)運(yùn)與分布。中間鏈?zhǔn)怯蓛蓚€以上碳原子組成的酯類或酰胺類。 – 局麻藥結(jié)構(gòu)與質(zhì)子化的配合陽離子共振式十分相似時，其與受體的親和力最高。但是當(dāng)取代基在苯甲酸酯基間位上時，只能影響藥物親脂性而不產(chǎn)生以上的效應(yīng)。因此局麻作用時間更長。 ? 總之，中間鏈?zhǔn)怯婶驶糠峙c烷基部分共同組成。 局部麻醉藥 ? 親水部分在大多數(shù)臨床有效的藥物中是以仲胺基或叔胺基、季銨的形式或以氮雜環(huán)（如吡咯烷，哌啶，嗎啉）的形式存在的。 – 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液，迅速運(yùn)轉(zhuǎn)與分布。 – B、特性： ? 優(yōu)點(diǎn)： – 毒性較小，本藥屬于短效酯類局麻藥，親脂性低，且無成癮性。小部分或與葡萄糖醛酸結(jié)合，或以原型由腎臟排除。 ? 能阻斷神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)。 – 分為： ? 一類為苯甲酸及芳雜環(huán)甲酸的酰胺，如普魯卡因胺和鹽酸辛可卡因等。 – 利多卡因的毒性大小與所用藥液的濃度有關(guān)，增加濃度可相應(yīng)增加毒性反應(yīng)。適用于硬膜外、壁叢阻滯和局部浸潤麻醉。 ? 一、肌肉松弛藥的作用機(jī)制： – 神經(jīng)肌肉興奮傳遞過程，涉及到兩種組織細(xì)胞的連接部分 神經(jīng)肌肉接頭，他是運(yùn)動神經(jīng)纖維末梢與骨骼肌細(xì)胞的連接部分，是神經(jīng)向肌肉傳遞沖動的關(guān)鍵，也是肌肉松弛藥作用的部分。 – （ 2）去極化型肌松劑。 – 漢肌松 OO C H 3O C H 3O C H 3NNC H 2OC H 2O C H 3C H 3C H 3C H 3C H 32 I肌肉松弛藥 – ① 化學(xué)名為碘化二甲基漢防己堿 。 ? 重癥肌無力者禁用。 – 另一些箭毒堿的擬似物中，兩個季胺氮原子的間距達(dá) 20A176。 。 – 肌安松 – 1）化學(xué)名：內(nèi)消旋 3， 4雙（對二甲胺基苯基）己烷雙碘甲烷鹽 C HC 2 H 5N ( C H 3 ) 3C HNC 2 H 5( C H 3 ) 3 2 I肌肉松弛藥 – 2）特性及應(yīng)用：本品經(jīng)靜脈給藥后能維持 3060分鐘的藥效，與氯琥珀膽堿相比，可連續(xù)給藥，大劑量會引起呼吸麻痹。屬去極化類肌肉松弛藥。 – 認(rèn)為細(xì)胞膜上受體是以頭頭和尾尾方式排列的，(頭是陰離子部位，尾是受體的親脂部位。 ，相隔 10個碳原子。 ? 能較好地克服針麻、中藥麻醉腹部手術(shù)肌肉松弛不足的缺點(diǎn)。 ? 去極化肌松藥，不僅不被抗膽堿脂酶藥拮抗，反而加強(qiáng)其作用，因此不能用溴化新斯的明解毒。 ? 二、根據(jù)肌松劑的作用機(jī)制可分為兩類： – （ 1）非去極化型肌松藥：直接與肌肉膜上的乙酰 肌肉松弛藥 – 膽堿受體結(jié)合，阻斷受體與乙酰膽堿的相互結(jié)合，使肌細(xì)胞膜上的去極化不能發(fā)生，肌肉不能收縮。 ? 主要用于外科麻醉和硬膜外阻滯麻醉，可用于各科手術(shù)，包括骨科、婦科、泌尿科等下肢部及下肢手術(shù)；還可用于手術(shù)后或分娩后急性止痛。 – B、特性： ? 本品結(jié)構(gòu)上有一手性碳原子，有兩種光學(xué)異構(gòu)體，他們的麻醉強(qiáng)度和毒性基本相同，臨床使用外消旋體。 – 本品又為抗心律不齊藥，主要用于室性心動過速及頻發(fā)室性期前收縮，療效較普魯卡因胺顯著。 C O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C H 2 C H 3OH C lC O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C HC H 3C H 3OH C l局部麻醉藥 – ⑥ 硫酸布他卡因 : – A、化學(xué)名：對氨基苯甲酸 3丁胺基丙脂硫酸鹽 – B、特性：化學(xué)穩(wěn)定性好，用于眼科黏膜麻醉劑。又名地卡因。 – 常酌加腎上腺素于鹽酸普魯卡因中，不僅可增強(qiáng)麻醉作用，延長作用時間并能降低毒性。 ? （ 4）局部麻醉藥的立體化學(xué)： ? 在局部麻醉藥中有不少藥物含有手性中心，也有些藥物是以光學(xué)異構(gòu)體。 ? 注意，從有機(jī)化學(xué)角度來看，烷基取代對于 pKa的影響取決于這個基團(tuán)的大小、長度和疏水性。 ? 烷基部分碳原子數(shù)目為 23個為好，即是 CH2CH2或 CH2CH2CH2。由于減少了生理條件下的配合陽離子，所以延長中間鏈 可以有效的減少局麻藥的強(qiáng)度 。 – 如：硫卡因的局麻作用（ O=C－ S）比普魯卡因（ O=CO）大兩倍。 反之，引入吸電子取代基則使麻醉作用 減弱。 ? 親脂部分中的這些基團(tuán)都高度親脂并在局麻藥與通道受體蛋白結(jié)合中發(fā)揮重要作用 。 ? 局麻藥進(jìn)入體內(nèi)后，在體液作用下形成離子態(tài)形式，并和分子態(tài)形式處于平衡狀態(tài)。 – 質(zhì)子化的麻醉藥物分子和叔胺化合物到達(dá)它們的作用靶點(diǎn)是通過細(xì)胞外的親水途徑，此途徑只能在通道激活的狀態(tài)下存在。 ? （ 3）與電壓敏感鈉通道的作用：鈉離子流的移動可以被局麻藥阻斷。 ? 局麻藥的作用機(jī)制也就是： 局部麻醉藥降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，但不影響靜息電位。 ? （ 2）動作電位：是一種短暫的膜去極化過程，是由細(xì) 局部麻醉藥 ? 胞的激動引起電壓門控型鈉通道短暫開放，鈉離子內(nèi)流導(dǎo)致的。醚鍵比酯基和酰胺基穩(wěn)定，可能是產(chǎn)生麻醉作用持久的原因。 – 甲哌卡因結(jié)構(gòu)中上氮原子上 取代基 R為甲基 ， pKa為 ，作用迅速，可持續(xù) 60min，且具有穿透力強(qiáng)，毒副作用小，不擴(kuò)張血管等特點(diǎn)，適用于腹部、四肢和會陰部手術(shù)。若用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 局部麻醉藥 －（ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? 如布他卡因的作用比普魯卡因強(qiáng) 3倍，可用于浸潤麻醉和表面麻醉。 ? 二、局麻作用： – 局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型： ? （ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? （ 2）酰胺類 ? （ 3）氨基酮類 ? （ 4）氨基醚類 ? （ 5）氨基甲酸酯類 局部麻醉藥 －（ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? 在普魯卡因基礎(chǔ)上，取代開發(fā)的對氨基苯甲酸酯類化合物： – A、在其苯甲酸酯基的鄰位上，增加酯基周圍的空間位阻使酯基的水解減慢，并使局麻作用增強(qiáng)。由此說明 莨菪烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非局部麻醉作用所必須 。但是，在使用過程中發(fā)現(xiàn)其具有成癮性及其他一些毒副反應(yīng)性質(zhì)，如致變態(tài) 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） – 反應(yīng)性、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定性等，可卡因的臨床應(yīng)用受到了限制。臨床上用于誘導(dǎo)麻醉。無鎮(zhèn)痛和肌肉松弛作用。 ? 在體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物為 N去甲氯胺酮，仍有活性作用。常用于小手術(shù)。 – ③合成： C F 3 C H B r C lC F 2 C l C F C l 2 Z n / C H 3 O H C F 2 C F C l H B r C F 2 B r C F H C lA l C l 3一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – ④ 氟烷的代謝過程： FH C C HFC lB rC F3C O HB rC lH C lC F3C C lOH2OH C lC F3C O O HC F3CON H磷 脂 酰 乙 醇 胺N HOC F3C C H2C H2O HC CFFB rC l谷 胱 甘 肽H C C F2SC lB rH C C F2SC lB r谷 胱 甘 肽 C H2C H C O HN H C O C H3O一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – （ 3）甲氧氟烷： – ① 化學(xué)名 : 2， 2二氯 1， 1二氟乙基甲醚 。 – ②制備： C H 3 C H 2 O C H 2 C H 3一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 將粗乙醚分別用水、亞硫酸氫鈉、高錳酸鉀（ 5％）、氫氧化鈉溶液及水洗滌，以除出酸性物、乙醛、還原性物及過氧化物等雜質(zhì)。 皮層下中樞至上而下 , 脊髓則由下而上受到抑制 。 ? 吸入性麻醉藥的麻醉作用強(qiáng)度與脂 /水分撇系數(shù)（ logP）之間呈非線性關(guān)系，總之，吸入性麻醉藥的作用強(qiáng)度與藥物的脂溶性成正比，但脂溶性也應(yīng)有一定的限度。 – 可用 MAC來評價和衡量吸入性麻醉藥的強(qiáng)度 。 – （ 4）全麻藥的消除過程： ? 當(dāng)給藥停止后，血液將組織中的藥物帶到肺并主要以原型從肺泡排出，因此腦 /血和血 /氣分配系數(shù)較低的藥物易被血液帶走和排出，蘇醒快，相反則蘇醒慢。 – 麻醉藥分布在血液中的量主要受其在血液中的溶解度的影響。 ? 如中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GABA的受體 GABAA組成神經(jīng)元膜上的 Cl通道，絕大多數(shù)的全麻藥都可以 GABAA受體上的一些特殊位點(diǎn)結(jié)合，提高 GABAA受體對 GABA的敏感性，增加Cl通道開放，引起神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化，產(chǎn)生中樞抑制作用。液體如 乙醚、氟烷、異氟烷、恩氟烷等，氣體如氧化亞氮 。 – 全身麻醉藥和局部麻醉藥的作用機(jī)制不同： ? 全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺和反射消失。 ? 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干，阻滯神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使局部的感覺消失。 – 包括氣態(tài)藥物以及小分子短鏈化合物（如氟代烴類等）。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 吸入全麻藥的體內(nèi)過程： – （ 1）全身麻醉藥 從肺吸收進(jìn)入血液循環(huán) 的速率除了受 藥物的理化性質(zhì)（脂溶性）影響 外， 首先受吸入氣體中的藥物濃度影響。 ? 其溶解度通常用 血 /氣分布系數(shù) 表示（ 血中藥物濃度與吸入氣體中藥物濃度達(dá)到平衡時的比值 ）。 – 總之，吸入性麻醉藥是屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物。 ? 藥物發(fā)揮麻醉作用的有效濃度 ：吸入性麻醉藥進(jìn)入肺部后，經(jīng)過一系列的平衡過程，藥物在肺泡中的濃度和在大腦中的濃度達(dá)到相等時的藥物濃度。 – 提示： [麻醉分期 ] – 1 、 鎮(zhèn)痛期 : 從麻醉開始至意識消失 。 此期又可分為4級 : ? 第一級 : 從眼瞼反射消失至眼球固定 。用無水的氯化鈣脫水后