【正文】 生產(chǎn)商的變更管理要求 58 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來料控制 7. 生產(chǎn)和中間過程控制 8. 包裝，標識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細 7. 成品檢驗報告樣本 8. 與標準方法有差異的分析方法的明細 59 現(xiàn)場審核 No t O K OK 存檔 6 周內(nèi)完成書面報告 新 生產(chǎn)商 現(xiàn)有 生產(chǎn)商 調(diào)查表 生產(chǎn)商 審核年度計劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報告復印件至 QA存檔 原始報告發(fā)放給 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 在 4 周內(nèi)給出反饋 生產(chǎn)商審核程序流程圖 60 1. 國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 : * 批準的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準為合格生產(chǎn)商已 5年 * 2年無 1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲 /美國 /英國 /日本藥典相同 * 每年至少 1批進行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標準存在偏差 ,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行再次評估 * 可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應每 2年進行回顧 61 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內(nèi)容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄 ? 質(zhì)量控制及報告 質(zhì)量協(xié)議及采購標準（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責任人 b. 協(xié)議中的產(chǎn)品目錄 c. 雙方質(zhì)量責任 d. 委托第三方加工 62 ? 雙方批準人日期 ? 物料質(zhì)量標準 ? 生產(chǎn)商名稱及廠址 ? 檢驗報告書 ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標簽 ? 運輸?shù)耐斜P要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質(zhì)量協(xié)議及采購標準（ 2） ? 輔料、包裝材料 63 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的管理 ? 儀器設(shè)備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測的管理 64 人員的管理 ?人員的資質(zhì) ?工作職責的描述 ?人員的培訓 ?人員的安全管理 65 儀器設(shè)備的管理 ? 儀器設(shè)備的采購 ? 以滿足檢測要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗證及功能測試 ? 方案 ? 報告 ? 儀器的操作方法及人員培訓 ? 操作方法 SOP ? 儀器校驗或性能測試的 SOP ? 人員的培訓及記錄 ? 儀器的維護及記錄 ? 儀器的周期性驗證及再驗證 66 文件的管理 ? 文件的種類 SOP， 標準操作規(guī)程 技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標準，檢驗規(guī)程） 原始記錄及報告 ? 文件的培訓及記錄 ? 原始數(shù)據(jù)的管理 實時填寫 檢查復核批準 存檔 超標結(jié)果調(diào)查 67 超標結(jié)果（ OoS）的定義 ? 適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標準時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗 ? 適用于對下列物料的定性、定量分析： ? 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） ? 原料和賦形劑 ? 中間體 ? 藥物活性組分 (APIs) ? 初級和次級包裝材料 ?不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查 ?有法定方法時，應遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定 68 超標結(jié)果（ OoS）的相關(guān)定義 ? 實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算 (如平均 ) 可得到報告值 ? 報告值 :（等同于實驗結(jié)果）是指可以與檢測標準比較的用于最終報告的分析結(jié)果。 ? 在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同： ? 產(chǎn)品變更 ? 處方變更 ? 劑量變更 ? 在如下情況下清潔程序需要被評估： ? 在同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 在安裝、維護和修理設(shè)備前、后 84 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設(shè)備用完后應馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應無殘留的水； ? 無論在哪，設(shè)備在儲存前應干燥； ? 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔； ? 操作者應接受必要的培訓以確保清潔過程差異最??； ? 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 ? 變更產(chǎn)品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 ? 設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時間。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 ? 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗證 92 房間、設(shè)施的再驗證（ 2） ? 壓縮空氣 ? 當系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 ? 根據(jù)測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 再驗證周期如下： o 供應物料的系統(tǒng)或供應的物料與產(chǎn)品有接觸或供應物料的系統(tǒng)或供應的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面 —— 每 5年進行一次再驗證 o 如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗證 o 其他供應和處理系統(tǒng) —— 無要求 ? 純化水系統(tǒng) ? 當技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時對水的質(zhì)量有影響 ? 因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為 3年 93 房間、設(shè)施的再驗證（ 3） ? 生產(chǎn)設(shè)備 每 3年至 5年 ? 實驗室儀器、設(shè)備 ? 周期性校準及儀器功能測試：每 1～ 12月 ? 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ? 其他儀器、設(shè)備：每 5年 94 驗證實例 ： ? 一期擴建項目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（ CCE） 及次級包裝間（ CCF） 的運行驗證（系統(tǒng)號： 、 、 、 ） ? 在保持 15rpm的情況下，將壓片前的混合時間從 15秒增至 1分鐘，即重復批量為60250kg生產(chǎn)過程 3個循環(huán)完成（系統(tǒng)號： ） ? 實驗室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產(chǎn)水水質(zhì)、回水水質(zhì)及代表性使用點水質(zhì)的驗證。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標準的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導致對驗證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證 ? 技術(shù)無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 ? 無重復產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每 5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！ 91 房間、設(shè)施的再驗證（ 1） ? 房間 ? 當系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 應定期進行潔凈室驗證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報告可視為再驗證。 86 驗證循環(huán)數(shù) ? 活性成分的化學分析 ? 參考產(chǎn)品： 3個循環(huán) ? 每一個附加的活性成分 1個循環(huán) ? 清潔劑的化學分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對 每一設(shè)備組 執(zhí)行 3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關(guān)） ? 微生物分析 共進行 3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應立即進行，另一個循環(huán)在清潔后 閑置 72小時后進行（與產(chǎn)品無關(guān)） 87 接受標準 （ 1） ? 肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 ? 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中 （ 4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應齊全、完整。 48 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 3） 變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編號 存儲條件 批數(shù) 測試時間 需提交的最少數(shù)據(jù) 備注 1 40℃ / 75％ 1+原始類型 0, 1, 2, 3 月 3月