【正文】 生產商的變更管理要求 58 1. 生產商信息概況 2. 生產信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質量保證和控制 5. 投訴的處理 生產商問卷調查表 包材 1. 生產商信息概況 2. 質量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設施 5. 生產和分析設備 6. 來料控制 7. 生產和中間過程控制 8. 包裝，標識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產品注冊證 2. 組織結構圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產工藝流程圖 5. 主要生產設備和 QC檢驗設備清單 6. 該廠所生產的產品明細 7. 成品檢驗報告樣本 8. 與標準方法有差異的分析方法的明細 59 現(xiàn)場審核 No t O K OK 存檔 6 周內完成書面報告 新 生產商 現(xiàn)有 生產商 調查表 生產商 審核年度計劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報告復印件至 QA存檔 原始報告發(fā)放給 生產商 生產商 在 4 周內給出反饋 生產商審核程序流程圖 60 1. 國際生產商數(shù)據轉移的前提條件 : * 批準的合格生產商 * 六批可比性數(shù)據 * 確認數(shù)據轉移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 從合格的生產商報告書進行數(shù)據轉移 2. 本土生產商數(shù)據轉移的前提條件 * 批準為合格生產商已 5年 * 2年無 1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴重投訴 * 6批數(shù)據可比性 * 確認數(shù)據轉移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊檢測方法與生產商采納的歐洲 /美國 /英國 /日本藥典相同 * 每年至少 1批進行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結果和質量標準存在偏差 ,需對數(shù)據轉移進行再次評估 * 可進行數(shù)據轉移的生產商應每 2年進行回顧 61 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產記錄 ? 質量控制及報告 質量協(xié)議及采購標準（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產商簽訂質量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責任人 b. 協(xié)議中的產品目錄 c. 雙方質量責任 d. 委托第三方加工 62 ? 雙方批準人日期 ? 物料質量標準 ? 生產商名稱及廠址 ? 檢驗報告書 ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標簽 ? 運輸?shù)耐斜P要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質量協(xié)議及采購標準（ 2） ? 輔料、包裝材料 63 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的管理 ? 儀器設備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測的管理 64 人員的管理 ?人員的資質 ?工作職責的描述 ?人員的培訓 ?人員的安全管理 65 儀器設備的管理 ? 儀器設備的采購 ? 以滿足檢測要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗證及功能測試 ? 方案 ? 報告 ? 儀器的操作方法及人員培訓 ? 操作方法 SOP ? 儀器校驗或性能測試的 SOP ? 人員的培訓及記錄 ? 儀器的維護及記錄 ? 儀器的周期性驗證及再驗證 66 文件的管理 ? 文件的種類 SOP， 標準操作規(guī)程 技術注冊文件（質量標準，檢驗規(guī)程） 原始記錄及報告 ? 文件的培訓及記錄 ? 原始數(shù)據的管理 實時填寫 檢查復核批準 存檔 超標結果調查 67 超標結果（ OoS）的定義 ? 適用于被測產品超出檢驗標準時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗 ? 適用于對下列物料的定性、定量分析： ? 醫(yī)藥產品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） ? 原料和賦形劑 ? 中間體 ? 藥物活性組分 (APIs) ? 初級和次級包裝材料 ?不包括：與質量評估無直接關系的檢查 ?有法定方法時，應遵循法定方法的相關規(guī)定 68 超標結果（ OoS）的相關定義 ? 實驗值：指單個檢驗值，經過計算 (如平均 ) 可得到報告值 ? 報告值 :（等同于實驗結果）是指可以與檢測標準比較的用于最終報告的分析結果。 ? 在如下情況下需要驗證與產品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同： ? 產品變更 ? 處方變更 ? 劑量變更 ? 在如下情況下清潔程序需要被評估： ? 在同一產品不同批次之間 ? 在安裝、維護和修理設備前、后 84 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設備用完后應馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應無殘留的水； ? 無論在哪，設備在儲存前應干燥； ? 直接接觸產品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經過驗證的操作方法進行清潔； ? 操作者應接受必要的培訓以確保清潔過程差異最小； ? 清潔程序根據如下情況而有所不同 ? 變更產品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產品不同批號間的清潔 ? 設備安裝，維護和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設備搬離和移入指定生產區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應規(guī)定設備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時間。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 ? 如房間引入新設備，可能需要再驗證 92 房間、設施的再驗證（ 2） ? 壓縮空氣 ? 當系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質量有影響 ? 根據測試結果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 再驗證周期如下： o 供應物料的系統(tǒng)或供應的物料與產品有接觸或供應物料的系統(tǒng)或供應的物料接觸與產品接觸的表面 —— 每 5年進行一次再驗證 o 如果日常監(jiān)測結果符合要求，年度數(shù)據回顧可用于再驗證 o 其他供應和處理系統(tǒng) —— 無要求 ? 純化水系統(tǒng) ? 當技術變更對關鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時對水的質量有影響 ? 因有質量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為 3年 93 房間、設施的再驗證（ 3） ? 生產設備 每 3年至 5年 ? 實驗室儀器、設備 ? 周期性校準及儀器功能測試：每 1～ 12月 ? 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ? 其他儀器、設備：每 5年 94 驗證實例 ： ? 一期擴建項目投入使用前，對新的生產區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（ CCE） 及次級包裝間（ CCF） 的運行驗證（系統(tǒng)號： 、 、 、 ） ? 在保持 15rpm的情況下，將壓片前的混合時間從 15秒增至 1分鐘，即重復批量為60250kg生產過程 3個循環(huán)完成（系統(tǒng)號： ） ? 實驗室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產水水質、回水水質及代表性使用點水質的驗證。 ? 有關工藝設備變更 ? 引進新設備 ? 分析方法或產品質量標準的變更 ? 影響產品質量的起始原料的變更 ? 重復出現(xiàn)的產品質量問題，導致對驗證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗證 下述情況的定期的產品質量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證 ? 技術無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產品的質量的起始原料無變更 ? 無重復產品質量問題 至少每 5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！ 91 房間、設施的再驗證（ 1） ? 房間 ? 當系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質量 ? 長期關閉 ? 根據分析測試結果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 應定期進行潔凈室驗證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結果的年度回顧報告可視為再驗證。 86 驗證循環(huán)數(shù) ? 活性成分的化學分析 ? 參考產品： 3個循環(huán) ? 每一個附加的活性成分 1個循環(huán) ? 清潔劑的化學分析 在參考產品的清潔驗證期間，對 每一設備組 執(zhí)行 3個循環(huán)驗證（與產品無關） ? 微生物分析 共進行 3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應立即進行，另一個循環(huán)在清潔后 閑置 72小時后進行（與產品無關） 87 接受標準 （ 1） ? 肉眼檢查 沒有產品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 ? 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內容：其中 （ 4）物料生產商：選擇生產商原則、審計內容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產商簽訂合同；生產商資質證明資料具有生產商印章；每種物料生產商的檔案應齊全、完整。 48 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 3） 變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編號 存儲條件 批數(shù) 測試時間 需提交的最少數(shù)據 備注 1 40℃ / 75％ 1+原始類型 0, 1, 2, 3 月 3月