包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析(存儲(chǔ)版)
【正文】 身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的要求 包裝材料符合安全性要求 變更包裝重點(diǎn)關(guān)注 — 穩(wěn)定性 、 無(wú)菌保證水平 、 相容性和安全性 二、 包裝變更研究的總體思路 圍繞變更研究的目的 — 證明變更的包裝是合理的 ? 變更包裝能對(duì)保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或該作用至少不降低 ? 藥品與包裝材料 /容器之間具有良好的相容性，未發(fā)生由包裝材料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn) ? 變更包裝未降低無(wú)菌藥品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平 歐盟滅菌方法選擇決策樹 （ 1999年 8月） 應(yīng)根據(jù)特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料 ? 變更的包裝材料 /容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注冊(cè)證，同時(shí)還應(yīng)符合安全性要求 包裝變更研究的過程： ? 應(yīng)明確變更的理由及變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn) ? 針對(duì)變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行研究 變更包裝是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響 （包裝保護(hù)作用、浸出物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響） 變更包裝是否會(huì)降低最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平 （由材料耐熱性導(dǎo)致的產(chǎn)品無(wú)菌保證水平降低，包裝材料與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的匹配性） 變更包裝是否會(huì)引入可能引發(fā)安全性的浸出物 （包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性） 變更材料本身的安全性是否符合要求 ? 對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負(fù)面影響，變更是合理的 ? 將變更研究的過程及結(jié)果在申報(bào)資料中完整體現(xiàn) 包裝變更研究的主要內(nèi)容 ? 對(duì)擬變更的包裝材料配方中的成分進(jìn)行毒性評(píng)估 必要時(shí)進(jìn)行生物反應(yīng)性試驗(yàn)（參照 USP88,v類） ? 進(jìn)行穩(wěn)定性研究 證明包裝的保護(hù)作用，并對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響 影響因素（光、濕、熱等）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn) ? 進(jìn)行滅菌工藝研究（最終滅菌的無(wú)菌制劑） 證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的滅菌工藝條件 過度殺滅法或殘存概率法 ? 進(jìn)行藥品與包裝材料 /容器的相容性研究 證明包裝材料不會(huì)引入引發(fā)安全性的浸出物及其對(duì)藥物的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性 相容性是藥品包裝必須具備的特性之一 相容性研究是證明包裝材料 /容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程 相容性研究包括二個(gè)方面： 包裝對(duì)藥品的影響 藥品對(duì)包裝的影響 （ 1）包裝對(duì)藥品的影響 提取實(shí)驗(yàn) （發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗(yàn)證材料的配方及工藝） 遷移實(shí)驗(yàn) （監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平） 吸附試驗(yàn) （監(jiān)測(cè)活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量） 安全性評(píng)估 （評(píng)估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性） （ 2）藥品對(duì)包裝的影響 藥品腐蝕包裝材料造成材料功能性破壞等 通常除藥品對(duì)包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其性能破壞需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝對(duì)藥品的影響進(jìn)行 遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)可以和穩(wěn)定性試驗(yàn)一同設(shè)計(jì) 三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求 （一）包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 （風(fēng)險(xiǎn)來源、風(fēng)險(xiǎn)高低） 制劑的特點(diǎn)、材料的特性 給藥途徑 包裝材料 /容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 類變更 包裝變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮要點(diǎn) ? 制劑的特點(diǎn) 液體制劑 /半固體制劑 /固體制劑 無(wú)菌制劑 /非無(wú)菌制劑 無(wú)菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法 /殘存概率法） ? 材料的特性 玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃） 塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜） 橡膠（鹵化橡膠、硅橡膠） 金屬（鋁箔、鋁管） ? 給藥途徑 吸入制劑 /注射劑 /眼用制劑 /口服制劑 /外用制劑 ? 包裝材料 /容器保護(hù)性及與藥品發(fā)生相互作用的可能性。即成人每日最大使用體積為 1000ml. 抗氧劑 1010每日攝入量為 50μg，苯乙烯 ，鋁、鎂均為 200μg；各添加物的遷移量遠(yuǎn)小于其每日允許暴露量（ PDE），符合安全性要求。 （二）變更的技術(shù)要求 ? 變更的包裝對(duì)藥品具有保護(hù)作用 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定 可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響 ? 證明變更的包裝與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平相適應(yīng) 產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（ F0≥12），包裝材料也應(yīng)該達(dá)到過度殺滅工藝條件的要求 ? 變更的包裝與藥品的相容性良好 包裝材料對(duì)活性成分或功能性輔料的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性 包裝材料中成分的溶出不會(huì)導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的 pH值變化 有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求 （根據(jù)浸出物的 PDE、臨床最大用量，進(jìn)行安全性評(píng)估） 四、存在的主要問題及案例分析 ? 包裝變更的原因 ? 包裝的變更事項(xiàng) ? 變更研究中存在的主要問題 ? 案例分析 一、包裝變更的原因 根據(jù)國(guó)家相關(guān)要求進(jìn)行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞） 貯存過程中出現(xiàn)了需要改善的質(zhì)量問題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等） 降低包裝成本 提高運(yùn)輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋） 更換生產(chǎn)設(shè)備 …… 二、包裝的變更事項(xiàng) 變更包裝材料 /容器的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 （包裝材料的類型、容器的大小和形狀） 增加包裝系統(tǒng)組件表面復(fù)膜 變更包裝系統(tǒng)中的附屬物 變更次級(jí)包裝（增加額外保護(hù)） …
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