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藥物的毒代動力學(xué)(存儲版)

2025-01-18 07:18上一頁面

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【正文】 量 毒性效應(yīng)關(guān)系。575,代謝產(chǎn)物的測定 藥物毒代動力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用中達(dá)到的全身中毒量。應(yīng)提供動力學(xué)研究分析方法的概述,及其選擇測定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時,對特定藥物的監(jiān)測或特征描述可以擴大、縮小或修改。對于大多數(shù)藥物,應(yīng)用靈敏度高專一性強的方法進(jìn)行 單劑量組織分布研究 ,能對組織分布和累積的可能性提供恰當(dāng)?shù)脑u價。 在有嚴(yán)重藥物蓄積的器官和組織中應(yīng)考慮測定原形藥物和 (或 )代謝產(chǎn)物,或在根據(jù)這些資料闡明器官毒性機制時也應(yīng)考慮測定原形藥物和 (或 )代謝產(chǎn)物。 在缺乏藥理或毒理資料而難以斷定全身中毒量是否足夠時,毒代動力學(xué)原理有助于確定在生殖過程不同階段給藥以達(dá)到的中毒量。 毒代動力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計中,包括最初重復(fù)劑量研究過程中, 對合適的劑量水平中毒過程進(jìn)行監(jiān)測 。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計算以及變異性的測定, 在某些情況下,個體動物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計分析的成組資料更為重要。如果新給藥途徑引起人 AUC的增加,或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化,則應(yīng)通過動物毒理學(xué)和動力學(xué)研究以保證安全性。p 低劑量 :即無毒性反應(yīng)的劑量。53實驗設(shè)計目的:p 描述引起試驗動物全身中毒的 量效關(guān)系 和 時效關(guān)系 ;p 了解藥物毒性研究中出現(xiàn) 中毒癥狀 與 結(jié)果 之間的關(guān)系,p 為預(yù)測這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料;p 明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響 。 房室的速率常數(shù)不同,可用以表示組織中藥物的濃度。 相對 F是評價廠家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一 。,經(jīng)過 4- 5個T1/2基本可達(dá) Css零級消除動力學(xué)消除藥物 :T1/2 = ? C0/k046潛伏期 持續(xù)期 殘留期藥 時曲線下面積( AUC) 由坐標(biāo)橫軸和曲線圍成的面積。4344 ⑴ 推測藥物在體內(nèi)的分布范圍呈度:已知:地高辛, A=(已給藥物的總量) , C= ng/ml(血漿藥物濃度)。42 表觀分布容積 (Vd)指體內(nèi)藥物應(yīng)占有的體液總?cè)莘e。35房室概念和房室模型: 動力學(xué)的 房室 (partment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念,其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及 /或轉(zhuǎn)化速率。 ① 絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外② 只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物(分子量小于 6000的化合物)可被腎小球濾過腎小管分泌:主動分泌 如丙磺舒,同類藥物之間有競爭性腎小管的重吸收:脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收(與藥物本身的 pKa、血和尿的 pH有關(guān))31? 尿液 pH值對藥物排泄的影響:弱酸性藥物在堿性尿液中解離多,重吸收少,排泄快,而在酸性尿液中解離少,重吸收多,排泄慢。 ● 非微粒體酶:存在于細(xì)胞漿(醇脫氫酶、醛氧化酶)、線粒體(胺氧化酶)、血漿(酰胺酶、膽堿脂酶)。24p 一種藥物可有多種可能的代謝途徑,產(chǎn)生多種生物學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。指 胎盤絨毛與子宮血竇間 的屏障。其它給藥途徑按吸收速度排序: 吸入 → 舌下 → 直腸 → 肌注 → 皮下 → 口服 → 皮膚 不同給藥途徑的吸收速度和吸收量14毒物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布( distribution )。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的 緩釋貼皮劑。◆ 近年 發(fā)現(xiàn),近 50%從直腸吸收的藥物經(jīng) 痔上靜脈 通路入肝,受 首過消除效應(yīng) 的 影響 。一、吸收 ( absorption ) l吸收面積大 (100 m2)、 停留時間長l血流豐富,吸收轉(zhuǎn)運快lpH5~ 8,所有藥物均有最佳吸收部位吸收方式: 簡單擴散為主簡單擴散為主主要在小腸,因為:吸收部位:5胃腸道各部位的吸收面積( m2):167。? 熟悉: 藥物毒代動力學(xué)的研究目的和主要內(nèi)容。 藥物毒代動力學(xué)的實驗設(shè)計與實施。 如安眠藥、有機磷等。7 直腸給藥( per rectum): ◆ 過去 認(rèn)為,直腸內(nèi)給藥可避開肝臟的首關(guān)消除。◆ 經(jīng)劑改后 ,藥物中加入 促皮吸收劑 (月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亞砜等),制成貼皮劑或軟膏,可使許多藥物都可經(jīng)皮吸收,達(dá)到局部或全身療效。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程252。它們對大多數(shù)藥物的通過具有真正重要屏障作用。Ⅰ 相反應(yīng) ( Phase Ⅰ ) :通過 氧化、還原、水解 ,引入或脫去一些基團(tuán) (如 OH、 CH NH SH),生成 水溶性增高 并適合于 Ⅱ 相反應(yīng)的底物。只催化能通過細(xì)胞膜的脂溶性藥物代謝。l 高度親脂的污染物經(jīng)由母親的乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。代謝動力學(xué):描述不同劑量下 藥 時曲線 的特征,用數(shù)學(xué)原理和方法研究目標(biāo)物體內(nèi)含量隨時間變化的規(guī)律。n 非線性動力學(xué): 受染毒劑量影響,在體內(nèi)藥物濃度高于機體轉(zhuǎn)運飽和值時,為零級動力學(xué);當(dāng)?shù)陀跈C體轉(zhuǎn)運飽和值時,以一級動力學(xué)消除。 Vd > 100L 肯定集中分布至 某個器官 內(nèi)(如碘集中于甲狀腺)或 更大范圍組織內(nèi)分布 (如骨髂、肌肉或脂肪等組織中)。,經(jīng)過 5個 T1/2,體內(nèi)藥物基本消除。吸收入人體循環(huán)的藥量 (A)給藥總量 (D)100 %F==絕對生物利用度:相對生物利用度: F = (AUC受試制劑 ? AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 ) 100%不同 制劑 AUC比較 F = (AUC血管外給藥 ? AUC靜
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