【正文】 相對減少。b 主要包括：中間體的質(zhì)控 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝步聚的控制 建立嚴格的操作規(guī)范，GMP進行控制 中間體的質(zhì)控a 根據(jù)研究結(jié)果建立專屬有效的分析方法與限度要求例2：恩替卡韋對關(guān)鍵的第一步反應的手性助劑（1R）（＋）α哌烯制訂了內(nèi)控標準，提供了中間體1的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的詳細分析方法與驗證資料。f 最終確定的生產(chǎn)工藝申報工藝工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試驗日期試驗地點試驗目的規(guī)模收率產(chǎn)品用途產(chǎn)品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀 本品合成工藝中的兩個重要原料1甲基吲哚3羧酸和endo9甲基9氮雜雙環(huán)[3,3,1]壬3胺均系外購，未根據(jù)其工藝路線制訂有效的質(zhì)量控制方法，無法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。 例8：帕米膦酸二鈉存在問題：本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標準等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。前面原料質(zhì)量不是很理想，但后面的工作詳細，且通過控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，通過了審查。由于該原料的合成工藝較復雜，且工藝中涉及多個手性中心的形成和轉(zhuǎn)化，根據(jù)現(xiàn)有資料無法判斷該起始原料的生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。綜上，本品其他生物堿檢查所用方法不能有效分離和檢測出本品中可能存在的雜質(zhì)，檢查結(jié)果不能真實反映本品的雜質(zhì)情況。本品質(zhì)量標準中無光學純度控制項目，制備工藝中也未對可能影響本品光學純度的起始原料、中間體的光學純度以及反應過程進行充分地研究和控制，包括外購起始原料和阿托伐他汀鈣手性側(cè)鏈的工藝過程中也未提供或說明反應的立體選擇性和異構(gòu)體的控制情況。申報情況：總共11家企業(yè)申報，有5家通過審評；產(chǎn)品合成路線有1步反應，也有多至11步反應。3 仿制制劑的處方工藝研究 zd|~1]~L5OkCG9v`4 +VbqzDamp。分析處方合理性，進行用量篩選優(yōu)化研究，應盡獲取全面的資料，對不合理的進行改進。DE
]=hamp。當簡單產(chǎn)品中使用了復雜的工藝時，應對復雜工藝進行研究和控制，如某藥物顆粒，工藝為制備微囊后加入輔料制粒，再加入矯味劑。H TJ~WTLFE 未進行充分驗證研究，提供的資料不能證明方法的可行性 V^R1R*O1 8Xtt如注射用阿魏酸鈉中，一些廠家通過調(diào)整流動相比例，致使降解產(chǎn)物被主峰掩蓋，但又沒將建立的方法和中國藥典2005年版質(zhì)量標準中2種色譜條件進行詳細的對比研究。 溶出度、釋放度研究  T8f[E~{j $~/Pw 在用溶出度、釋放度來考察工藝研究時，故意設置最壞條件（即臨界值），以能明顯區(qū)分不符合質(zhì)量的產(chǎn)品及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品； 3g\q iS 在選用參比制劑時，建議對多家產(chǎn)品進行溶出行為的考察，選優(yōu)作為參比制劑（這是最推薦的），盡量使溶出行為達到國外較先進的標準要求； .kd9=I3 用于生物等效性的樣品也要用于溶出度研究。 當有明顯活性的輔料用量已達到單方制劑濃度時，所起的是活性作用，應考慮按主藥進行考察研究； _?D30_)+q 殘留溶劑的研究 $+.lANx 0wNNU5B ，但還有待進一步加強，如制訂上下限。 對大量有機溶劑的使用不利于區(qū)分制劑間溶出度的差異，建議參照最新版英國藥典或美國藥典收載的溶出度檢查方法研究建立溶出度檢查方法，并對比在研產(chǎn)品和已上市同品種的溶出行為； gamp。質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)限度過寬，限度設定缺乏充分依據(jù)。a %，因此不容忽視；研究中應全面收集資料，在建立合適的分析方法為前提情況下進行論證，原則上仿制藥的限度要求不能低于被仿制藥，放寬限度應有充分、合理的理由； LJiYCWG ?TZ%34?El b 要求結(jié)合合成工藝和化合物結(jié)構(gòu)的理論分析，結(jié)合各國藥典，分析可能存在的雜質(zhì)，對強制降解試驗結(jié)果進行分析，注意研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì)；采用多種的相互補充，相互比較，要重視分析方法的建立，而不是像以前一樣，重限度、輕方法； {.
Zan`d c 常見的問題主要在于檢測方法不合理、限度確定缺乏依據(jù)、研究項目不全面，例如缺少有關(guān)物質(zhì)檢查、抗氧劑、防腐劑、抑菌劑的定量檢查、活性成分的含量測定等； 1i| d 審評中發(fā)現(xiàn)的問題主要有： x!S h4 未進行有關(guān)物質(zhì)（包含異構(gòu)體檢查、β內(nèi)酰胺抗生素聚合物）檢查研究 yI31R UH 布洛芬緩控膠囊，參考CP，原料中采用TLC法，制劑未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查，而USP、BP原料藥、片劑、口服混懸劑采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)； g3? 0=:P 復方硫酸新霉素滴眼液采用了自建的TLC法對硫酸新霉素滴眼液進行了簡單研究，而CP、BP、USP等收載了硫酸新霉素、地塞米松磷酸鈉原料藥、相關(guān)制劑中，有成熟方法可對硫酸新霉素已知雜質(zhì)新霉胺、新霉素C及地塞米松磷酸鈉有關(guān)物質(zhì)進行檢查； !vcFZ8s 未進行方法的比較、優(yōu)選研究，所用方法不能夠有效檢出藥品中存在的雜質(zhì) i3{{7Pbox oPQ~)z=S4| 處方設計時沒有充分考慮到劑型的基本特性：伏格列波糖口腔崩解片中，使用了微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占45%以上，造成了崩解時限不合格，主要是忽視了處方設計和處方篩選研究，沒有考察處方的組成，沒有根據(jù)劑型選擇輔料，將口崩片制成了一個良好的分散片。 原輔料質(zhì)量控制不符合要求：如吐溫用于注射用輔料時沒有經(jīng)過精制，沒有參考JP建立內(nèi)控標準； fP/m8=O1 處方設計未考慮藥物、輔料性質(zhì)，處方設計不合理：二巰丁二酸膠囊的處方不合理（處方：二巰丁二酸250mg ，）。，用量、規(guī)格未知時 5v|Du1 /=ws*R(y3N ^G 可獲得被仿品詳細處方時 _)!$ G39。 總結(jié) 工藝研究是藥品質(zhì)量可控的基礎(chǔ)與源頭，也是藥品生產(chǎn)的源頭，研發(fā)時應重視對工藝的研究；，應從原材料的質(zhì)量開始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量。申報資料提供的樣品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果顯示本品中有關(guān)物質(zhì)含量與同品種相比偏高，無研究資料證明雜質(zhì)的安全性。例18 ：培哚普利叔丁胺鹽存在問題： 本品含有多個手性中心，生產(chǎn)工藝中未對手性起始原料和手性中間體的光學純度進行充分的研究和控制，質(zhì)量研究中也缺少對光學異構(gòu)體的檢查研究，質(zhì)量標準中僅控制了比旋度，不能有效控制本品的光學純度。存在的問題:a 未提供提取工藝的詳細工藝參數(shù)和工藝參數(shù)篩選研究資料，工藝過程中亦缺少必要的過程控制，無法保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定可控。例13：鹽酸納曲酮存在問題本品以14羥基二氫降嗎啡酮為起始原料，與溴甲基環(huán)丙烷反應制備，所用起始原料非已批準上市的藥用產(chǎn)品，且未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。 合成路線包括所有使用的有機溶劑 相關(guān)研究采用反相柱結(jié)合手性柱對可能存在的8個異構(gòu)體進行了分析，相應的雜質(zhì)對照品來源于專利授權(quán)公司，提供了起始原料可能存在的四個異構(gòu)體的合成路線， 質(zhì)量研究：進行了3個非對映異構(gòu)體與恩替卡韋分離度試驗，異構(gòu)體與主峰分離度良好，用LCMS對3個異構(gòu)體與恩替卡韋進行了定性，%。有關(guān)起始原料的資料提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應商的檢驗報告書，原補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標準，檢驗項目包括 性狀、水分、含量測定。 經(jīng)對本申報資料進行對比，發(fā)現(xiàn)本申請藥學方面資料存在真實性問題。工藝申報資料的基本要求:v 全面、系統(tǒng)地介紹工藝研究的背景、過程、結(jié)論 v 詳細提供研究數(shù)據(jù)與圖譜（如純化工藝）、申報工藝v 重點突出——工藝的關(guān)鍵點v 匯總分析 通過翔實的數(shù)據(jù)證明按照所提供的申報工藝能夠生產(chǎn)出與研究樣品質(zhì)量一致的上市藥品。 生產(chǎn)過程的控制a 生產(chǎn)過程是否可控是終產(chǎn)品質(zhì)量能否穩(wěn)定的關(guān)鍵因素之一。d 除有資料真實性問題的品種外，15個恩替卡韋，有9個不批準，均存在各種工藝方面的問題。b 對內(nèi)加強相關(guān)技術(shù)問題的研究和討論，同意審評原則和要求：加強對審評薄弱環(huán)節(jié)例如統(tǒng)計學、生物等效性等方面的培訓和學習，保證審評的全面性和深入性。關(guān)于“過渡期集中審評”對于有充分的臨床研究信息和臨床應用信息，能夠證明患者獲益大于風險的品種，可選擇繼續(xù)開發(fā)； 對于臨床已淘汰的藥物，或者現(xiàn)有信息證明風險較大且已有其他安全性、有效性更好的藥品替代的品種，則不宜再繼續(xù)開發(fā)； 對于缺少充分的臨床研究信息和臨床應用信息，無法進行利益/風險比評估的品種，即使是按6類申報，也有可能需要進行系統(tǒng)的安全性、有效性方面的研究，應慎重開發(fā)b 系統(tǒng)研究：仿制藥是被仿制藥的“Copy”，其研發(fā)過程就是通過系統(tǒng)研究求證和被仿制藥“一致性”的過程，盡管仿制藥和被仿制藥的處方工藝可能不同，但要保證質(zhì)量特性、安全性和有效性與被仿制藥相同c 求證“一致性”的關(guān)鍵問題：仿制原料藥的工藝問題 仿制制劑的處方工藝研究 仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究 仿制藥的質(zhì)量研究其他常見問題分析 生物等效性研究中的主要問題分析 藥品注冊——鏈條式管理 a 資料審評—現(xiàn)場檢查（有因核查）—檢驗（第三方驗證）b 對仿制藥的意義：解決申報資料真實性、準確性問題解決申報工藝和生產(chǎn)工藝不相符問題一定程度上解決工藝放大研究和生產(chǎn)規(guī)模問題 對審評工作的現(xiàn)實要求a 現(xiàn)實審評工作常態(tài)運行，切實解決審評超時問題 b 采取有效舉措，在品種審評中真正體現(xiàn)《藥品注冊管理辦法》中“新”、“優(yōu)”、“同”、“實”的核心要義 應對策略——管理方面