【正文】  未進(jìn)行充分驗(yàn)證研究，提供的資料不能證明方法的可行性 V^R1R*O1 8Xtt如注射用阿魏酸鈉中，一些廠家通過(guò)調(diào)整流動(dòng)相比例，致使降解產(chǎn)物被主峰掩蓋，但又沒(méi)將建立的方法和中國(guó)藥典2005年版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中2種色譜條件進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比研究。DKsamp。當(dāng)簡(jiǎn)單產(chǎn)品中使用了復(fù)雜的工藝時(shí)，應(yīng)對(duì)復(fù)雜工藝進(jìn)行研究和控制，如某藥物顆粒，工藝為制備微囊后加入輔料制粒，再加入矯味劑。 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項(xiàng)目，結(jié)果不可靠： Uamp。DE
]=hamp。8$/對(duì)已經(jīng)淘汰或正在淘汰的、毒性高或安全風(fēng)險(xiǎn)大的輔料不要使用，對(duì)一些特殊的輔料，如助溶劑、表面活性劑類的丙二醇、PEG、吐溫以及防腐劑、抑菌劑，必須通過(guò)研究證明加入這些輔料是必需的，且用量是合理的； Y{N2\ H 存在的問(wèn)題： amp。分析處方合理性，進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究，應(yīng)盡獲取全面的資料，對(duì)不合理的進(jìn)行改進(jìn)。上述例中應(yīng)該進(jìn)行對(duì)比性研究，考察透過(guò)速率和透過(guò)量的對(duì)比、粘附力的比較等關(guān)鍵特征性指標(biāo)； |CxpS lMqY amp。+VbqzDamp。vB.應(yīng)考慮原輔料來(lái)源、規(guī)格是 否一致，生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過(guò)程控制能否一致。3 仿制制劑的處方工藝研究 zd|~1]~L5OkCG9v`4 恩替卡韋審評(píng)結(jié)果分析工藝研究能否通過(guò)審評(píng)與反應(yīng)步數(shù)的多少無(wú)必然聯(lián)系。申報(bào)情況：總共11家企業(yè)申報(bào)，有5家通過(guò)審評(píng)；產(chǎn)品合成路線有1步反應(yīng)，也有多至11步反應(yīng)。存在問(wèn)題： 本品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程控制對(duì)藥品質(zhì)量有重要影響。本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)光學(xué)純度控制項(xiàng)目，制備工藝中也未對(duì)可能影響本品光學(xué)純度的起始原料、中間體的光學(xué)純度以及反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行充分地研究和控制，包括外購(gòu)起始原料和阿托伐他汀鈣手性側(cè)鏈的工藝過(guò)程中也未提供或說(shuō)明反應(yīng)的立體選擇性和異構(gòu)體的控制情況。無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。綜上，本品其他生物堿檢查所用方法不能有效分離和檢測(cè)出本品中可能存在的雜質(zhì)，檢查結(jié)果不能真實(shí)反映本品的雜質(zhì)情況。例16：氫溴酸高烏甲素以毛茛科植物高烏頭的干燥塊根為其始原料。由于該原料的合成工藝較復(fù)雜，且工藝中涉及多個(gè)手性中心的形成和轉(zhuǎn)化，根據(jù)現(xiàn)有資料無(wú)法判斷該起始原料的生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。存在問(wèn)題未結(jié)合該關(guān)鍵起始原料的制備工藝制定有效的質(zhì)控方法，無(wú)法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。前面原料質(zhì)量不是很理想，但后面的工作詳細(xì)，且通過(guò)控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，通過(guò)了審查。 例恩替卡韋 合成路線：經(jīng)授權(quán)，采用專利路線，購(gòu)買其3芐氧基保護(hù)的恩替卡韋為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。 例8：帕米膦酸二鈉存在問(wèn)題：本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細(xì)的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無(wú)法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。例6：夫西地酸鈉存在問(wèn)題：本品以夫西地酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，僅提供了夫西地酸制備工藝的文獻(xiàn)資料，未提供充分詳細(xì)的該起始原料的實(shí)際生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料，無(wú)法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。 本品合成工藝中的兩個(gè)重要原料1甲基吲哚3羧酸和endo9甲基9氮雜雙環(huán)[3,3,1]壬3胺均系外購(gòu)，未根據(jù)其工藝路線制訂有效的質(zhì)量控制方法，無(wú)法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。例3：苯磺酸左旋氨氯地平工藝：以消旋氨氯地平苯磺酸鹽為起始原料，與D()酒石酸反應(yīng)拆分，與氫氧化鈉反應(yīng)、磺酸化得成品。f 最終確定的生產(chǎn)工藝申報(bào)工藝工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試驗(yàn)日期試驗(yàn)地點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康囊?guī)模收率產(chǎn)品用途產(chǎn)品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀掌握著第一手資料。b 主要包括：中間體的質(zhì)控 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝步聚的控制 建立嚴(yán)格的操作規(guī)范，GMP進(jìn)行控制 中間體的質(zhì)控a 根據(jù)研究結(jié)果建立專屬有效的分析方法與限度要求例2：恩替卡韋對(duì)關(guān)鍵的第一步反應(yīng)的手性助劑（1R）（＋）α哌烯制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提供了中間體1的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的詳細(xì)分析方法與驗(yàn)證資料。 應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。 例1:鹽酸帕羅西丁b 反應(yīng)步數(shù) 相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對(duì)起始原料的質(zhì)控要求也相對(duì)減少。藥品研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中所獲得的信息和知識(shí)為建立設(shè)計(jì)空間、規(guī)范和生產(chǎn)控制提供科學(xué)依據(jù)。 應(yīng)對(duì)策略——其他方面a 立卷審查：研究資料嚴(yán)重不符合要求的品種及時(shí)清除；申報(bào)資料不完整的品種及時(shí)補(bǔ)正新修訂的立卷表090305 新修訂的立卷表090305 立卷審查結(jié)論處理—— 新法規(guī)品種申報(bào)情況受理：7723個(gè) 國(guó)內(nèi)：5534個(gè) 國(guó)外：1593個(gè) 創(chuàng)新藥：71個(gè)（%） 新藥：827（%） 改劑型：239（%） 仿制藥：1239（%） 生物制品：231個(gè)（%） 新法規(guī)品種審評(píng)情況a 自新法規(guī)實(shí)施以來(lái)，共計(jì)接收7723個(gè)任務(wù)，其中補(bǔ)充申請(qǐng)4388個(gè)（國(guó)內(nèi)3884；進(jìn)口504）；新申請(qǐng)共3335個(gè)（國(guó)內(nèi)216進(jìn)口860）；進(jìn)口再注冊(cè)312個(gè)，另外接收復(fù)審任務(wù)1029個(gè)。 f 在審評(píng)程序上，對(duì)于簡(jiǎn)單補(bǔ)充申請(qǐng)，簡(jiǎn)化審評(píng)程序，建立特別通道，集中快速審評(píng)，有效緩解審評(píng)時(shí)限超時(shí)的壓力。 b 按需發(fā)補(bǔ)，避免因發(fā)補(bǔ)造成的資源浪費(fèi)。利用審評(píng)審批政策鼓勵(lì)和支持創(chuàng)新，減少低水平重復(fù)，逐步形成科學(xué)合理、公正透明的藥品注冊(cè)管理體系，樹立藥品審評(píng)工作新形象，開拓藥品注冊(cè)工作新局面——關(guān)于2009年藥品監(jiān)督管理工作的安排（吳湞） 新法規(guī)要義a 新藥要“新”b 仿制要“同”c 改劑型要“優(yōu)”d 研究要“實(shí)”仿制藥（generic medicines）的研究目標(biāo)就是要達(dá)到和已上市產(chǎn)品（innovative medicines）的質(zhì)量一致，臨床可替代。 集中審評(píng)化藥審評(píng)要點(diǎn)a 制劑所用原料藥和輔料的來(lái)源、質(zhì)量控制b 劑型、規(guī)格的必要性和合理性c 原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)?；a(chǎn)的可行性d 質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性、方法的科學(xué)性和可行性；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性e 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的全面性、檢測(cè)方法的科學(xué)性、限度的合理性（重點(diǎn)是溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定等項(xiàng)目的方法選擇和限度確定）f 穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容、考察指標(biāo)的全面性，主要指標(biāo)檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時(shí)間的合理性g 非臨床安全性研究的全面性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性和結(jié)果的可靠性h 生物等效性研究設(shè)計(jì)的合理性、檢測(cè)方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性 采取有效措施，保證技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的落實(shí)a 嚴(yán)格依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)開展審評(píng)，減少偏差b 加強(qiáng)會(huì)議管理，用“雙盲法”組織會(huì)議，做到品種清單與專家名單兩分離，減少會(huì)議的干擾；c 會(huì)議前加強(qiáng)專家的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，保證尺度的一致性；d 加強(qiáng)資料借閱管理，明確個(gè)人權(quán)限，做到權(quán)責(zé)分明；e 對(duì)所有上會(huì)品種的研究單位進(jìn)行梳理，在專家分組時(shí)盡可能避免專家“自己審自己”的問(wèn)題，同時(shí)同一單位的專家分在不同的審評(píng)組；f 會(huì)前，中心組織內(nèi)部與外聘專家撰寫每個(gè)品種的背景資料，在專家審評(píng)過(guò)程中，與專家審評(píng)意見逐一印證。 審評(píng)工作原則“依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)”a 56/89類品種：在《過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作方案》及所附“總體技術(shù)要求”的基礎(chǔ)上，制定的10項(xiàng)工作程序和10項(xiàng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。 反映的理念a 鼓勵(lì)和支持創(chuàng)新b 鼓勵(lì)和支持高水平的仿制c 積極引進(jìn)臨床急需的藥品 5/6類不批準(zhǔn)情況a b 資料比對(duì)工作總結(jié)（080505）.docc 不批準(zhǔn)的原料藥合計(jì)（20080701）.xlsd 生物等效性—e 5/6類不批準(zhǔn)情況分析a 涉及真實(shí)性或雷同問(wèn)題品種：%（總量）b 原料藥不批準(zhǔn)：%（原料藥總量）主要問(wèn)題集中在工藝不合理、過(guò)程控制缺失等方面c 生物等效性不批準(zhǔn)：%（生物等效性總量），主要問(wèn)題集中在分析方法、圖譜等方面d 多組份生化藥注射劑不批準(zhǔn)：100%，主要問(wèn)題集中在組份不清、缺少有效質(zhì)控指標(biāo)、病毒滅活等諸多方面e 其他制劑不批準(zhǔn)：%（其他制劑總量），主要問(wèn)題集中在注射劑滅菌工藝、原輔料質(zhì)量控制、關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目缺失或研究嚴(yán)重不足等方面f 其他不批準(zhǔn)：未繳費(fèi)、關(guān)聯(lián)等（關(guān)聯(lián)指的是制劑不批準(zhǔn)，原料也不批準(zhǔn)；原料不批準(zhǔn)，制劑也不批準(zhǔn)） 反映理念a 堅(jiān)決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為；b 加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制，嚴(yán)格高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的審評(píng)；c 遏制低水平重復(fù)，切實(shí)保證上市藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。因此前面原料的質(zhì)量雖然不是很理想，但后面的工作詳細(xì)，且通過(guò)控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，也通過(guò)了審查。
M_ ^另一企業(yè)采用經(jīng)授權(quán)的專利路線，購(gòu)買其3芐氧基保護(hù)的物質(zhì)為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。mol），明顯高于理論得量； $bOhK}Pr鹽酸格拉司瓊的酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中的草酰氯的摩爾數(shù)錯(cuò)誤，資料也存在同樣問(wèn)題，也未根據(jù)工藝路線制定有效的質(zhì)控方法。a H.39。 強(qiáng)調(diào)了仿制原料藥工藝研究中的質(zhì)量一致性，對(duì)理化性質(zhì)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)研究； bjxB\Mi* 對(duì)臨床已淘汰或正在淘汰、組方不合理、安全性風(fēng)險(xiǎn)高的藥物或品種不宜繼續(xù)開發(fā)，采用寬進(jìn)嚴(yán)出的審評(píng)原則，保證公眾需求用高質(zhì)量的好藥。肝素需解決雜質(zhì)問(wèn)題，待中檢所把雜質(zhì)檢查方法確定后開始審評(píng)； cBZT9p  PSIsb6 ^6wY*9 阿奇霉