【正文】 w]$BO 39。5 仿制藥的質(zhì)量研究其他常見問題分析 Eo$F1SIx 如氟哌利多注射液中，UV法測光照10天含量，下降了10%，但未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)；而參照USP標(biāo)準(zhǔn)檢查時，%； kMCk
amp。 /~.P:rp q總之，在進(jìn)行仿制藥處方工藝研究應(yīng)考慮原輔料的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，考慮劑型特點(diǎn)，充分考察關(guān)鍵項目，證明處方的可行性，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備，研究各環(huán)節(jié)，確定工藝參數(shù)。藥物水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計了2個處方篩選但沒有進(jìn)行溶出度考察； amp。xjk/(2 d\ ，應(yīng)高度關(guān)注公益的放大與驗證研究。工藝研究資料中，數(shù)據(jù)真實性存在疑問。存在問題：阿托伐他汀鈣為手性化合物，光學(xué)純度是其重要的質(zhì)量指標(biāo)之一，如在終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制光學(xué)純度有困難，則應(yīng)加強(qiáng)工藝過程的控制。b 其他生物堿檢查采用TLC法，提供的方法學(xué)研究資料顯示，選用的色譜條件未能夠?qū)⒅靼唿c(diǎn)和雜質(zhì)斑點(diǎn)分開，破壞性試驗未檢出降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，同時方法的檢測靈敏度也較低。例14：維庫溴銨以2β,16β二(1哌啶基) 3α17β二乙酰氧基5α雄甾烷為起始原料，經(jīng)與溴甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，即得粗品存在問題：本品采用外購的原料經(jīng)一步化學(xué)反應(yīng)制備，僅說明了外購原料的工藝路線和制備中所用溶劑，未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，提供的起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善，含量限度僅要求85%且無光學(xué)純度的控制。 穩(wěn)定性考察：增加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗，增加恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗。（無有關(guān)物質(zhì)）存在的問題：未提供長春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。例4：鹽酸格拉司瓊存在的問題： 本品酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中草酰氯的摩爾數(shù)有錯誤，本品工藝資料中也存在同樣的錯誤。 規(guī)范的工藝資料a 工藝設(shè)計的理論依據(jù)與文獻(xiàn)；b 小試工藝研究的報告（或綜述），包括對那些工藝步驟與參數(shù)進(jìn)行了研究與優(yōu)化，具體的研究結(jié)果、結(jié)論等；c 中試放大研究的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的質(zhì)量，研究確定的儀器設(shè)備、工藝操作規(guī)范與操作參數(shù)范圍、原材料與中間體的質(zhì)控要求等；d 工藝驗證及結(jié)果（保證生產(chǎn)的穩(wěn)定）e 對整個研究過程中所產(chǎn)生的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的收率與質(zhì)量等情況進(jìn)行匯總。小試階段進(jìn)行充分的研究，確定各種關(guān)鍵的過程控制因素；然后結(jié)合大生產(chǎn)的具體情況進(jìn)行放大驗證。 工藝研究中的關(guān)鍵問題 起始原料的選擇a 起始原料的重要性其質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的控制與穩(wěn)定、工藝路線的穩(wěn)定、GMP監(jiān)管的起點(diǎn)b 選擇時需考慮的因素起始原料質(zhì)量的可控與穩(wěn)定、后續(xù)工藝對其中雜質(zhì)的可去除性、來源的穩(wěn)定與可獲得性、工藝路線的優(yōu)劣與成本等 其他考慮之一a 藥品質(zhì)量的責(zé)任主體與GMP的有效監(jiān)管 全程質(zhì)控（包含原材料）、起始原料工藝的可獲得性與可靠性、完善的供應(yīng)商審計 平衡好GMP與控制實施成本的關(guān)系，避免原料藥GMP監(jiān)管的虛化b 起始原料的工藝、變更與質(zhì)量工藝變更可能會影響終產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅針對原工藝 其他考慮之二a 終產(chǎn)品的質(zhì)控終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與有毒試劑溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依賴相應(yīng)減小，但方法存在局限性（無通用的檢測方法）。c 對外采取各種形式的調(diào)研向企業(yè)和研發(fā)單位學(xué)習(xí)；公布典型審評案例，舉辦各類研討班，傳遞相關(guān)技術(shù)要求，有效指導(dǎo)藥品研發(fā)工作。對臨床申請，在安全性有保證的情況下，部分問題可在臨床期間解決；對申請上市的產(chǎn)品，則嚴(yán)格保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)a b c 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的形成過程a 四次論證醫(yī)藥界兩院院士論證會（2008年1月）藥品審評專家論證會（2008年1月）企業(yè)家代表征求意見座談會（2008年2月）藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)專家前期論證會（2008年4月）b 五次修改中心內(nèi)部多次討論、評估c 2008年4月21日專家會議定稿 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)a 主要依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及其附件藥品注冊管理的各種規(guī)定已經(jīng)頒布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求b 基本考慮以保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康為根本出發(fā)點(diǎn)平衡好現(xiàn)實和發(fā)展的關(guān)系，關(guān)注技術(shù)要求的科學(xué)性、合理性、可行性和漸進(jìn)性。4個自主創(chuàng)新的抗HIV藥物正在臨床試驗之中。 r^yNr c 生產(chǎn)或研究過程質(zhì)量控制方法不合理、制定的限度無法保證產(chǎn)品質(zhì)量XMk(+[G}: bL|eObCg恩替卡韋分子中含有三個手性中心，其合成使用的起始原料中已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，未提供該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，起始原料的質(zhì)量控制沒有包含光學(xué)純度控制，后續(xù)工藝過程未對各步中間體的光學(xué)純度進(jìn)行有效控制，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對可能存在的異構(gòu)體進(jìn)行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的比旋度不能有效控制該產(chǎn)品質(zhì)量； =w39。 原料藥仿制存在的問題集中在： |rZcK
a 原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險大于獲益的仿制藥上市。QVF
~e。 39。 `k8=e5 二氯甲烷屬二類溶劑，目前無藥用標(biāo)準(zhǔn)，需在使用分析純的基礎(chǔ)上進(jìn)行精制，參考有機(jī)溶劑的藥用要求制定訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 物等效性研究中的主要問題分析等?！嘘P(guān)物質(zhì)檢查研究 陳震仿制藥的質(zhì)量研究——其他常見問題分析 呂東生物等效性研究中的主要問題分析 高晨燕來自企業(yè)的實踐經(jīng)驗——軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量控制0 說明 研討的主題有： V1\Rz1^ Q)j+o} 8D 今后在審評中，對于有機(jī)溶劑的使用和限度問題時，審評中心只會考慮其安全性，不會考慮成本及溶劑使用的多少。^6wY*9  對臨床已淘汰或正在淘汰、組方不合理、安全性風(fēng)險高的藥物或品種不宜繼續(xù)開發(fā)，采用寬進(jìn)嚴(yán)出的審評原則，保證公眾需求用高質(zhì)量的好藥。a H.39。
M_ ^另一企業(yè)采用經(jīng)授權(quán)的專利路線，購買其3芐氧基保護(hù)的物質(zhì)為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。 反映的理念a 鼓勵和支持創(chuàng)新b 鼓勵和支持高水平的仿制c 積極引進(jìn)臨床急需的藥品 5/6類不批準(zhǔn)情況a b 資料比對工作總結(jié)（080505）.docc 不批準(zhǔn)的原料藥合計（20080701）.xlsd 生物等效性—e 5/6類不批準(zhǔn)情況分析a 涉及真實性或雷同問題品種：%（總量）b 原料藥不批準(zhǔn)：%（原料藥總量）主要問題集中在工藝不合理、過程控制缺失等方面c 生物等效性不批準(zhǔn)：%（生物等效性總量），主要問題集中在分析方法、圖譜等方面d 多組份生化藥注射劑不批準(zhǔn)：100%，主要問題集中在組份不清、缺少有效質(zhì)控指標(biāo)、病毒滅活等諸多方面e 其他制劑不批準(zhǔn)：%（其他制劑總量），主要問題集中在注射劑滅菌工藝、原輔料質(zhì)量控制、關(guān)鍵質(zhì)控項目缺失或研究嚴(yán)重不足等方面f 其他不批準(zhǔn)：未繳費(fèi)、關(guān)聯(lián)等（關(guān)聯(lián)指的是制劑不批準(zhǔn)，原料也不批準(zhǔn)；原料不批準(zhǔn)，制劑也不批準(zhǔn)） 反映理念a 堅決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為；b 加強(qiáng)風(fēng)險控制，嚴(yán)格高風(fēng)險產(chǎn)品的審評；c 遏制低水平重復(fù)，切實保證上市藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。 集中審評化藥審評要點(diǎn)a 制劑所用原料藥和輔料的來源、質(zhì)量控制b 劑型、規(guī)格的必要性和合理性c 原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)模化生產(chǎn)的可行性d 質(zhì)量研究項目的全面性、方法的科學(xué)性和可行性；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性e 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的全面性、檢測方法的科學(xué)性、限度的合理性（重點(diǎn)是溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量測定等項目的方法選擇和限度確定）f 穩(wěn)定性研究內(nèi)容、考察指標(biāo)的全面性，主要指標(biāo)檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時間的合理性g 非臨床安全性研究的全面性、試驗設(shè)計的合理性和結(jié)果的可靠性h 生物等效性研究設(shè)計的合理性、檢測方法的可行性、統(tǒng)計分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性 采取有效措施，保證技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的落實a 嚴(yán)格依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)開展審評，減少偏差b 加強(qiáng)會議管理，用“雙盲法”組織會議，做到品種清單與專家名單兩分離，減少會議的干擾；c 會議前加強(qiáng)專家的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，保證尺度的一致性；d 加強(qiáng)資料借閱管理，明確個人權(quán)限，做到權(quán)責(zé)分明；e 對所有上會品種的研究單位進(jìn)行梳理，在專家分組時盡可能避免專家“自己審自己”的問題，同時同一單位的專家分在不同的審評組；f 會前，中心組織內(nèi)部與外聘專家撰寫每個品種的背景資料，在專家審評過程中，與專家審評意見逐一印證。 b 按需發(fā)補(bǔ)，避免因發(fā)補(bǔ)造成的資源浪費(fèi)。 應(yīng)對策略——其他方面a 立卷審查：研究資料嚴(yán)重不符合要求的品種及時清除；申報資料不完整的品種及時補(bǔ)正新修訂的立卷表090305 新修訂的立卷表090305 立卷審查結(jié)論處理—— 新法規(guī)品種申報情況受理：7723個 國內(nèi)：5534個 國外：1593個 創(chuàng)新藥：71個（%） 新藥：827（%） 改劑型：239（%） 仿制藥：1239（%） 生物制品：231個（%） 新法規(guī)品種審評情況a 自新法規(guī)實施以來，共計接收7723個任務(wù)，其中補(bǔ)充申請4388個（國內(nèi)3884；進(jìn)口504）；新申請共3335個（國內(nèi)216進(jìn)口860）；進(jìn)口再注冊312個，另外接收復(fù)審任務(wù)1029個。 例1:鹽酸帕羅西丁b 反應(yīng)步數(shù) 相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對起始原料的質(zhì)控要求也