【正文】 步進(jìn)行抗SARS藥物的虛擬篩選，盡快找到有效藥物打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)?！　DL公司的MDDR和CMC數(shù)據(jù)庫(kù)擁有大量的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和豐富的生物活性數(shù)據(jù)，使得我們針對(duì)SARS這一突發(fā)事件，能夠高效率地找出具有抗SARS活性的潛在藥物。二、 計(jì)算機(jī)在中藥方劑研究中的應(yīng)用 聚類分析法分析中藥成分中成藥成分分析是一件艱巨且復(fù)雜的工作,文獻(xiàn)中多以薄層層析法作為分析手段,雖然此法有成本低和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn),但在實(shí)際應(yīng)用上仍有不少限制。如此重復(fù)分析不同的中成藥樣本,按所得投影點(diǎn)群的分布,判斷哪些樣本含有這目標(biāo)藥材成分。接著把矩陣Ｘ的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化,得數(shù)據(jù)記為Ｚｉ,ｊ,即再?gòu)木仃嚕谟?jì)算協(xié)方差陣Ｄ,即從矩陣Ｄ求解其本征矩陣α及對(duì)應(yīng)本征矢量λ,即Ｄ設(shè)一測(cè)試樣本在這特征空間的投射點(diǎn)與點(diǎn)群的中心點(diǎn)之間的距離ｙｊ,若可判斷樣本為含有這個(gè)目標(biāo)藥材。采用門限技術(shù)與人機(jī)交互控制相結(jié)合的方式把重建目標(biāo)分割出來(lái),按八鄰域方法跟蹤并記錄重建目標(biāo)的輪廓點(diǎn)。（4） 三維顯示：三維顯示實(shí)際是在二維屏幕上顯示三維物體的投影,而投影中包含了被人眼感知的深度信息。如果我們已經(jīng)了解更多關(guān)于復(fù)方有關(guān)組分的信息,利用計(jì)算機(jī)模擬方法探討其可能的作用機(jī)理,然后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)工作,可能會(huì)大量減少人力、物力的投入。用于中藥復(fù)方研究的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。據(jù)估計(jì)約有三分之一的已知序列而未知三維晶體結(jié)構(gòu)的受體可以通過(guò)同源蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)方法建立受體結(jié)構(gòu)模型。植物中的活性成分是植物產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。闡明中藥產(chǎn)生藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ),是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化研究的關(guān)鍵。 中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)和研究中醫(yī)藥各類資源紛繁復(fù)雜，中藥信息的管理利利用是中藥現(xiàn)代化的一項(xiàng)重要內(nèi)容。把這些信息摘錄并作成卡片，以便錄入和以后的查驗(yàn)工作。178。在任何一個(gè)能夠產(chǎn)生mol文件的分子構(gòu)造程序中畫(huà)出要檢索的子結(jié)構(gòu)即可．內(nèi)置了一個(gè)分子二維結(jié)構(gòu)構(gòu)造模塊。絕大多數(shù)高通量篩選儀采取多孔板形式（format），其中９６孔板是標(biāo)準(zhǔn)形式。再微型化至８６４孔板、１５３６孔板，其反應(yīng)容積進(jìn)一步減小，即使反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度足夠，但操作精度是否可行，尚須有相應(yīng)的納米技術(shù)予以保證。其二操作儀器的精確度，特別是收集器（harvester）和濾板（filterplate）的微型人的問(wèn)題，能否精確地操作極微量的生物樣品。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)有組建型高通量篩選儀的生物評(píng)價(jià)系可測(cè)定的信號(hào)包括：放射性活性（radioactivity）顏色(color)、發(fā)光(luminescene)和熒光(fluorescence)。這樣匹配的速度可以加快。2） 數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索系統(tǒng)檢索系統(tǒng)可以分成兩個(gè)部分，一是在中草藥有效成分庫(kù)中進(jìn)行的名稱、分子式、活性等簡(jiǎn)單字符串匹配檢索；二是帶有初步藥效團(tuán)搜索色彩的子結(jié)構(gòu)匹配檢索(包含某些原子為任意原子的模糊檢索)．這兩個(gè)部分實(shí)現(xiàn)是不同的，第一部分主要涉及數(shù)據(jù)庫(kù)SQL查詢語(yǔ)言的應(yīng)用，第二部分則側(cè)重于算法的選擇和實(shí)現(xiàn)．178。文獻(xiàn)的范圍包括重要的有關(guān)中草藥有效成分的中醫(yī)藥典籍以及十余種與中藥有關(guān)的中文雜志。每個(gè)成分由14項(xiàng)數(shù)據(jù)(中文名、英文名、異名、化學(xué)物質(zhì)名、ＣＡＳ登錄號(hào)、結(jié)構(gòu)圖形、分子式、分子量、化學(xué)分類、植物來(lái)源、物化性狀、生物活性、專利狀況及參考文獻(xiàn))、22個(gè)相關(guān)字段、1000余字符組成(且中、英文并錄)。當(dāng)前從植物中尋找新的活性分子或先導(dǎo)化合物已成為世界大制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的新目標(biāo)。對(duì)三維構(gòu)效關(guān)系模塊,我們?cè)贑oMFA(分子比較力場(chǎng)分析)方法的基礎(chǔ)上作了改進(jìn),并結(jié)合遺傳算法提高構(gòu)效關(guān)系模型的質(zhì)量及預(yù)報(bào)活性的能力。中草藥成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)包括各種中草藥植物成分、化學(xué)式、結(jié)構(gòu)式及三維結(jié)構(gòu)及來(lái)源、文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)。中藥復(fù)方的組分結(jié)構(gòu)特征分析及其同西藥化合物的結(jié)構(gòu)特征比較也是有重要意義的嘗試。因此中藥復(fù)方是一個(gè)復(fù)雜的分子體系,其作用機(jī)理也非常復(fù)雜。表面重建是整個(gè)重建過(guò)程的關(guān)鍵步驟,其效果直接影響到最終重建的質(zhì)量,并且關(guān)系到后續(xù)步驟的計(jì)算量。2） 軟件實(shí)現(xiàn)：為了從中藥材的截面圖象序列重建其三維組織結(jié)構(gòu),必須進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理、多目標(biāo)識(shí)別、表面逼近、三維顯示4個(gè)步驟。而Ａ組實(shí)例樣本的投影點(diǎn)則擴(kuò)散于這個(gè)點(diǎn)群以外的空間上,樣本中目標(biāo)藥材含量愈高,它的投影點(diǎn)離開(kāi)Ｂ組樣本的點(diǎn)群愈遠(yuǎn)。數(shù)據(jù)處理： 對(duì)應(yīng)每一個(gè)目標(biāo)藥材,先組成一個(gè)數(shù)據(jù)矩陣Ｘ如下:式中ｋ是目標(biāo)藥材的色譜峰數(shù)目,ｍ是實(shí)例中對(duì)應(yīng)這個(gè)目標(biāo)藥材的Ａ組樣本數(shù)目,而ｎ則是Ｂ組樣本數(shù)目。此法亦曾應(yīng)用于藥材的鑒別和分類,應(yīng)用于中成藥成分分析，首先要選取合適的方法去提取藥材的特征數(shù)據(jù),以多維特征空間表達(dá)出來(lái),再把中成藥樣本所得數(shù)據(jù)投影到這個(gè)特征空間上,根據(jù)點(diǎn)群的分布進(jìn)行歸類。在抗SARS科研攻關(guān)中，DDDC參加了抗SARS藥物研究，開(kāi)展了探索SARS病毒的致病機(jī)理、藥物設(shè)計(jì)、虛擬篩選和分子水平篩選的工作。在其后所進(jìn)行的生物物理和分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了我們利用分子模擬技術(shù)所預(yù)測(cè)的結(jié)果的正確性。因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，一旦找到行之有效的先導(dǎo)化合物以后，還必須花費(fèi)大量的時(shí)間來(lái)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成取代基種類和位置各異的許多類似化合物，以便找到藥效最佳、副作用最小的目標(biāo)藥物分子，從而達(dá)到減少藥物合成的盲目性、提高成功率、降低開(kāi)發(fā)費(fèi)用的目的。但是，隨著功能基因組和結(jié)構(gòu)基因組研究的快速進(jìn)展以及人們對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)理在分子水平上認(rèn)識(shí)程度的不斷深入，與重大疾病相關(guān)的生物靶標(biāo)分子被不斷發(fā)現(xiàn)；此外，越來(lái)越多的靶標(biāo)分子的三維分子結(jié)構(gòu)被測(cè)定并成為藥物開(kāi)發(fā)的新靶標(biāo)。化合物結(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)性分析不僅有利于藥物的設(shè)計(jì)，還可直接用于藥物的發(fā)現(xiàn)，成為化合物藥物活性的計(jì)算機(jī)篩選的一個(gè)方法。宏過(guò)程包括：光誘導(dǎo)凈吸收值的計(jì)算，求陰性對(duì)照值光吸收凈值平均值，求陽(yáng)性對(duì)照值光吸收凈值平均值，自由基消除率的計(jì)算。檢測(cè)數(shù)據(jù)可以以DAT格式或TXT格式被其它應(yīng)用程序調(diào)用，Excel調(diào)用TXT格式文件。l 高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)處理特點(diǎn)高通量藥物篩選(high throughput screening)使用高度自動(dòng)化的操作系統(tǒng)，采用分子、細(xì)胞水平的藥物活性檢測(cè)模型，借助高靈敏度的檢測(cè)儀器對(duì)化合物的生物活性進(jìn)行檢測(cè)?；旌?將加入的不同溶液進(jìn)行混合,混合的方式有震蕩,也可以用加樣器反復(fù)吹吸混合。④細(xì)胞活性測(cè)定法。高通量藥物篩選是在傳統(tǒng)的篩選技術(shù)基礎(chǔ)上,應(yīng)用先進(jìn)的分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、計(jì)算機(jī)、自動(dòng)化控制等高新技術(shù),建立的一套更適合于藥物篩選的技術(shù)體系。它利用各種計(jì)算方法對(duì)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行“篩選”，可以大大減少工作量與成本，加快新藥發(fā)現(xiàn)步伐。 178。 藥物作用新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn) 藥物大多通過(guò)與人體內(nèi)“靶標(biāo)”分子的相互作用而產(chǎn)生療效，藥物作用靶點(diǎn)的尋找，已成為當(dāng)今創(chuàng)新藥物研究激烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。利用傳統(tǒng)藥物化學(xué)手段合成化合物進(jìn)行構(gòu)效優(yōu)化評(píng)價(jià)，使用經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選法（trial and error empirical screening）。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這種篩選越來(lái)越顯示出其局限性，例如，它不適于高效率篩選大量化合物，尤其不適于微量化合物的篩選，像組合化學(xué)庫(kù)根本無(wú)法用這種辦法篩選。因此，新藥研制機(jī)構(gòu)，特別是制藥產(chǎn)業(yè)，紛紛將熱情和注意力，傾注在新藥發(fā)現(xiàn)過(guò)程上，在新藥篩選上投入大量人力、財(cái)力，并大量使用現(xiàn)代新技術(shù)。由于我國(guó)長(zhǎng)期以仿制國(guó)外藥品為主，不重視新藥篩選及相關(guān)基礎(chǔ)研究，篩選模型落后，技術(shù)方法陳舊，但近年，已建立了上海藥物研究所和北大藥物研究中心為核心的藥物篩選中心。 計(jì)算機(jī)在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用178。◇ 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所國(guó)家藥物篩選中心實(shí)現(xiàn)了高通量藥物篩選活性數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)處理，明確了處理藥物篩選活性數(shù)據(jù)的著眼點(diǎn)及一般過(guò)程，為提高數(shù)據(jù)處理的效率、增加其科學(xué)性提供了一條切實(shí)可行的措施。又如，抗焦慮劑丁螺環(huán)酮的臨床發(fā)現(xiàn)，為選擇性抗焦慮劑的發(fā)展提供了新的方向和領(lǐng)域。供篩選用的自動(dòng)化、半自動(dòng)化的儀器設(shè)備以及管理和數(shù)據(jù)處理用的計(jì)算機(jī)軟件等均有商品供應(yīng)。(2) 新藥發(fā)現(xiàn)研究過(guò)程，大致可分為導(dǎo)向化合物發(fā)現(xiàn)、同系物評(píng)篩后的專利化合物和構(gòu)效關(guān)系研究?jī)?yōu)化出候選化合物等三個(gè)發(fā)展階段。近年來(lái)，國(guó)際上創(chuàng)新藥物研究發(fā)展