【正文】 等試驗(yàn)成本，將可能出現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果與方案設(shè)定的假設(shè)檢驗(yàn)及參數(shù)不一致，引發(fā)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，例如方案中非劣效界值設(shè)定較大但兩組試驗(yàn)結(jié)果均為100%，甚至試驗(yàn)組大大優(yōu)于對照組，將可能挑戰(zhàn)試驗(yàn)對假陽性的控制，或者挑戰(zhàn)方案設(shè)定依據(jù)與試驗(yàn)執(zhí)行之間的一致性，至少需要運(yùn)用精確概率法對組間差異的點(diǎn)估計(jì)及可信區(qū)間做出計(jì)算，并嚴(yán)格考察實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的靈敏度。需要注意的是，在該標(biāo)準(zhǔn)中須將第5級別合并統(tǒng)計(jì)出病例組的融合率，方為臨床試驗(yàn)中通常使用的病例組的“優(yōu)良率”或“有效率”所指的靜態(tài)影像學(xué)信息。影像學(xué)終點(diǎn)為主要評價指標(biāo)的臨床試驗(yàn),通常會考慮使用獨(dú)立的中央影像學(xué)評價中心,以此來減小評價中的偏倚。嚴(yán)重不良事件，是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的導(dǎo)致：死亡；病人、使用者或者他人健康嚴(yán)重惡化，包括：致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進(jìn)行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常/先天缺損等事件。這些外科干預(yù)包含翻修（包括去除、替換和重置融合器或組件）、移除融合器但不替換新產(chǎn)品而選擇其他融合方式、再手術(shù)（如進(jìn)一步解壓操作）和補(bǔ)充植入其他固定物，等等。中老年男性與女性在病因及骨代謝特點(diǎn)上有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，因而建議試驗(yàn)組與對照組的組內(nèi)男女病患比例相一致。需明確指出的是，未納入臨床試驗(yàn)與不列入產(chǎn)品適應(yīng)證是兩個概念。如果融合時的平移運(yùn)動度及成角運(yùn)動度的衡量能夠統(tǒng)一，例如統(tǒng)一取脊柱融合判定的最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)即平移運(yùn)動=0mm、成角運(yùn)動＜2176。1月及術(shù)后12月177。建議各隨訪時點(diǎn)的各觀察終點(diǎn)信息應(yīng)并列呈現(xiàn)在同一表格內(nèi)。最終的分析結(jié)果應(yīng)對入選病例基線不均衡之處，以及對試驗(yàn)偏倚的影響進(jìn)行論證，必要時可考慮協(xié)方差分析等方法進(jìn)行基線分析。對于非劣效檢驗(yàn)，主要評價指標(biāo)的組間差值必須與非劣效界值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于δ（以影像學(xué)穩(wěn)定性的優(yōu)良率為主要評價指標(biāo)時），若以假體的影像學(xué)移位率為主要評價指標(biāo)則組間差值的95%可信區(qū)間下限須小于δ，此時方能使假設(shè)檢驗(yàn)的備擇假設(shè)H1成立，從而判定試驗(yàn)器械非劣于對照組產(chǎn)品。作為脊柱內(nèi)植入物，椎間融合器的MR兼容性很重要。二、風(fēng)險管理報告及風(fēng)險管理資料內(nèi)容1. 職責(zé)權(quán)限應(yīng)明確參與風(fēng)險管理活動的成員，包括風(fēng)險分析人員、風(fēng)險評價人員、風(fēng)險控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險管理過程評審人員以及風(fēng)險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。以上降低風(fēng)險的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險評價等信息可以記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。應(yīng)確保降低風(fēng)險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。4. 產(chǎn)品的可能危害判定應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見危害。除此之外，風(fēng)險管理報告還應(yīng)扼要說明：（1）在產(chǎn)品研制的初期階段，對風(fēng)險管理活動的策劃及所形成的風(fēng)險管理計(jì)劃；（2）說明已識別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對其危害產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行了估計(jì)和評價；（3）在降低風(fēng)險措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對性地實(shí)施了降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施；（4）通過產(chǎn)品的成分、性能等測試、生產(chǎn)工藝的確認(rèn)及驗(yàn)證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風(fēng)險控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證；（5）應(yīng)對產(chǎn)品的安全性做出承諾。明確適用部位為頸椎（Cx—Cx）或胸腰骶椎（Tx—Lx/S1）。主要評價指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全分析集。值得注意的是繼發(fā)外科干預(yù)事件的病例應(yīng)與死亡等嚴(yán)重不良事件病例一同納入失敗病例。2周時對照組達(dá)到“優(yōu)”級融合的比率及融合器移位率。2周、術(shù)后6月177。然而，頸胸腰椎入組的同質(zhì)性是有嚴(yán)格前提的，即：直至隨訪時間終點(diǎn)，所治療的病患節(jié)段的內(nèi)固定系統(tǒng)仍未取出。（2） 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容不僅僅關(guān)系到入組患者的基線均衡性、整體試驗(yàn)的質(zhì)量及試驗(yàn)結(jié)果的意義，還關(guān)系到入組患者的安全性。（1）入選標(biāo)準(zhǔn)椎間融合器臨床試驗(yàn)入選病例時首先應(yīng)注意年齡和性別的分布，這兩項(xiàng)因素關(guān)系到患者骨質(zhì)代謝狀況，從而影響著試驗(yàn)的均一性。若不良事件體現(xiàn)出產(chǎn)品風(fēng)險分析中未納入分析防控的危害，應(yīng)著重進(jìn)行闡述，包括采取的改進(jìn)措施如設(shè)計(jì)修改、植入操作改進(jìn)或適應(yīng)證（如具體的椎體滑脫Meyerding分型等）、禁忌證及注意事項(xiàng)的進(jìn)一步細(xì)化。不良事件及繼發(fā)干預(yù)相關(guān)的信息都是記錄的重點(diǎn)，尤其嚴(yán)重不良事件。值得注意的是，若臨床試驗(yàn)方案設(shè)定的隨訪終點(diǎn)時輔助的內(nèi)固定器械仍未取出，則椎間平移運(yùn)動應(yīng)為0mm，屈伸角度變化＜2176。骨融合的靜態(tài)影像學(xué)評定標(biāo)準(zhǔn)眾多，臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確表述。不過，經(jīng)典的RCT試驗(yàn)的樣本量計(jì)算和隨訪時點(diǎn)的設(shè)定及最終統(tǒng)計(jì)計(jì)算都比其他試驗(yàn)類型更簡單，混雜因素控制得也最好，因而在技術(shù)審評中更容易得出結(jié)論。前者是針對所申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品對比出的差異性進(jìn)行設(shè)計(jì)（包括評價指標(biāo)的精細(xì)化）的臨床試驗(yàn)，作為評價資料中自身臨床數(shù)據(jù)的一部分，以證明差異之處不影響所申報融合器的安全有效；如果在通過本指導(dǎo)原則（六）部分中所述的針對臨床歷史數(shù)據(jù)的評價工作后，仍留有安全性/有效性盲點(diǎn)，且這些信息盲點(diǎn)必需開展新的臨床試驗(yàn)、產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)后方能完成風(fēng)險評價，此時應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)完成后者所述的臨床試驗(yàn)，這可能是對既有的、針對差異性進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究（例如增加樣本量或隨訪信息補(bǔ)充或挖掘），也可能針對所申報融合器進(jìn)行了全新設(shè)計(jì)（如改變可降解產(chǎn)品主要評價指標(biāo)為全身長期安全性指標(biāo)而非常規(guī)的融合有效性指標(biāo)），但絕不可能是對非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的替代，因?yàn)榻^大部分風(fēng)險控制通過非臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)能夠更精確更有針對性地完成。建議椎間融合器的性能指標(biāo)內(nèi)容至少包括成品及涂層的靜態(tài)力學(xué)性能測試，并且應(yīng)與前述產(chǎn)品技術(shù)研究資料中相關(guān)內(nèi)容一致。風(fēng)險管理報告可參照附錄《椎間融合器產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求》進(jìn)行編制。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為惰性材料產(chǎn)品，僅要求對其中包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性（至少包括包裝完整性和包裝強(qiáng)度）進(jìn)行驗(yàn)證。（2）明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料。具有合理邊界條件設(shè)置的有限元分析可能會幫助分析，對分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到實(shí)際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響。軸向壓縮、壓縮剪切和扭轉(zhuǎn)三種疲勞試驗(yàn)的初始失效和二次失效中的失效模式及組件形變情況均應(yīng)記錄，應(yīng)明確失效（磨損、裂紋源及裂紋擴(kuò)展情況）、失效區(qū)定位、組件結(jié)構(gòu)的松弛及失效時的試驗(yàn)環(huán)境參數(shù)。即各型號所對應(yīng)的具體椎間隙節(jié)段，體現(xiàn)不同型號幾何參數(shù)與不同節(jié)段椎體終板形狀大小及椎間隙高度的匹配性。不包括發(fā)揮脊柱內(nèi)固定作用的椎弓根或椎體釘）等，各組件相互配套地使用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關(guān)系較確定，故單一組件一般不作為獨(dú)立注冊單元進(jìn)行申報。本指導(dǎo)原則系對椎間融合器的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。結(jié)構(gòu)圖應(yīng)以產(chǎn)品CAD設(shè)計(jì)工程圖為藍(lán)本，從整體外觀、各維度剖面及側(cè)面、局部細(xì)節(jié)明確產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征。3. 產(chǎn)品基體的力學(xué)性能研究資料椎間融合器的力學(xué)性能對比測試方法較為統(tǒng)一，主要是按照YY/T0959及YY/T0960進(jìn)行動靜態(tài)力學(xué)測試，并按照兩項(xiàng)行標(biāo)出具詳細(xì)的測試報告。具有合理邊界條件設(shè)置的有限元分析可能會幫助分析，對分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到實(shí)際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響。一般情況下，剪切強(qiáng)度