藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇(存儲(chǔ)版)
【正文】 ? 從中藥川芎的活性成分 ， 可用于治療閉塞性血管疾病 、 冠心病 、 心絞痛 。 三、模擬類推法 （ 二 ） 模擬類推法的實(shí)例分析 （ 1） —— 喹諾酮類抗菌藥的合成工藝 ? 喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥 ， 其發(fā)展十分迅速 。 （ 1） 以 4異丁基苯乙酮為原料的合成路線有 11條： 第 3條路線 第 條路線路 線 3 : D a r z e n s 反 應(yīng)（ 1） 以 4異丁基苯乙酮為原料的合成路線有 11條： 路 線 7 : 綠 色 路 線路 線 1 0 : 簡 便（ 2） 以異丁基苯為原料直接形成 CC鍵 ， 共有 7條路線 ： （ 3） 以 4異丁基苯丙酮的 3條路線 ， 需特殊試劑： （ 4） 以 4溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑： （ 5） 以 4異丁基苯甲醛和 4異丁基甲苯為原 料 ： ? 六種原料中 ， 異丁基苯為基本原料 ， 其它 5個(gè)化合物都是以它為原料合成的 。 二、藥物合成工藝路線的選擇 （ 一 ） 化學(xué)反應(yīng)類型的選擇 ： ? 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線 ， 而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成 ， 因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型 。 ? 同時(shí)上述實(shí)例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型 ， 即“ 平頂型 ” 反應(yīng)和 “ 尖頂型 ” 反應(yīng) 。 ? 氯霉素的生產(chǎn)工藝中 ， 對(duì)硝基乙苯催化氧化制備對(duì)硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于 “ 尖頂型 ” 反應(yīng) ， 也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn) 。 ? 因此 ， 通常傾向于采用另一種裝配方式即 “ 匯聚方式 ” （ convergent synthesis或 parallel approach） 。 （ 三 ） 原輔材料供應(yīng) ： ? 沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn) 。 在我國原料來源充足 ， 制備簡便 ，價(jià)格便宜 。 香蘭醛 （ 2112） 經(jīng)溴代 、 水解可得 5羥基香蘭醛 （ 2114） ， 甲基化得到 3,4,5三甲氧基苯甲醛 （ 2109） 。木質(zhì)磺酸鈉是個(gè)資源豐富 、 價(jià)格便宜的原料 ， 值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用 。 ? 例如甲氧芐啶 （ trimethoprim） 的重要中間體 3,4,5三甲氧基苯甲醛 ， 按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案 。 ? 假定每步的收率都為 90%時(shí)的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過 9步直線式路線 ， 總收率為 ()9 100% = % 。 當(dāng) A接上分子量相似的 B得到產(chǎn)物 AB時(shí) ， 即使用重量收率表示雖有所增加 ， 但越到后來 ， 當(dāng) ABCD的分子量變得比要接上的 E、 F、 G…… 大得多時(shí) ， 產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降 ， 致使最終產(chǎn)品得量非常少 。 ? 當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的 ， 對(duì)于 “ 尖頂型 ” 反應(yīng) ， 在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn) 。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。 ? 當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時(shí) ， 則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行設(shè)計(jì) 。 ? 它們可采用相應(yīng)的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類化合物 ， 經(jīng)查爾酮類中間體 （ 272） 制備 （ 270） 和 （ 271） 杜鵑素和紫花杜鵑素： R O C H O /H3B O3C H3C N /Z n C l2C H3H3CO HH O OOO R( 2 7 0 ) : R = H( 2 7 1 ) : R = C H3C H3H3CO HH O O HOO R( 2 7 2 )C H3H3CO HH O O HC H3OC H3H3CO HH O O H R OC O C l/A lC l3o r R OC O O H/ 多聚磷酸（ 一 ） 理想工藝路線的特點(diǎn)： ? 化學(xué)合成途徑簡潔 ， 即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短； ? 所需的原輔材料品種少且易得 ， 并有足夠數(shù)量的供應(yīng)； ? 中間體容易提純 ， 質(zhì)量符合要求 ， 最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作； 第三節(jié) 藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià) 與選擇 一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ? 反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行 ， 如安全 、 無毒； ? 設(shè)備條件要求不苛刻； ? “ 三廢 ” 少且易于治理； ? 操作簡便 ， 經(jīng)分離 、 純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； ? 收率最佳 、 成本最低 、 經(jīng)濟(jì)效益最好 。 ? 在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí) ， 還必須與已有方法對(duì)比 ， 注意比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu) 、 化學(xué)活性的差異 。 ? 分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況 ， 也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法 。 ? 切斷法 a利用天然氨基酸引入所需手性中心 ， 利用立體選擇性反應(yīng)構(gòu)建新手性中心；而按切斷法 b涉及 2氨基 4苯丁酸或 2氨基戊酸等特殊試劑或?qū)傩悦复俜磻?yīng) ， 因此 ， ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法 a。 故其前體化合物為 a氯代 2,4二氯苯乙酮（ 233） ， 它可由 2,4二氯苯與氯乙酰氯經(jīng) FriedelCrafts反應(yīng)制得 。 在設(shè)計(jì)合成路線時(shí) ， 碳骨架形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個(gè)不同的方面 ， 二者相對(duì)獨(dú)立但又相互聯(lián)系；因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來 。 ? 合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物 ， 再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷 ，尋找合成子與合成等價(jià)物 。 ? 切斷 （ disconnection） ：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法 ， 想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷 ， 形成碎片 ， 進(jìn)而推出合成所需要的原
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