藥物合成工藝路線的設計和選擇(文件)
【正文】 量收率也就將驚人地下降 ， 致使最終產(chǎn)品得量非常少 。 采用這一策略就有可能分別積累相當數(shù)量的 ABC， DEF等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時 ，可望獲得良好收率 。 ? 假定每步的收率都為 90%時的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過 9步直線式路線 ， 總收率為 ()9 100% = % 。 ? 所謂利用率 ， 包括化學結構中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學結構 、 性質以及所進行的反應有關 。 ? 例如甲氧芐啶 （ trimethoprim） 的重要中間體 3,4,5三甲氧基苯甲醛 ， 按其原輔材料供應可有兩種方案 。 由它經(jīng) 3,4,5三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物 ， 收率 76%。木質磺酸鈉是個資源豐富 、 價格便宜的原料 ， 值得在化學制藥工業(yè)中加以利用 。這是一條反應步驟最短 ， 收率高的合成路線 。 香蘭醛 （ 2112） 經(jīng)溴代 、 水解可得 5羥基香蘭醛 （ 2114） ， 甲基化得到 3,4,5三甲氧基苯甲醛 （ 2109） 。 香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑 。 在我國原料來源充足 ， 制備簡便 ，價格便宜 。 ? 有些原輔材料一時得不到供應 ， 則需要考慮自行生產(chǎn) ， 同時要考慮到原輔材料的質量規(guī)格 、 貯存和運輸?shù)?。 （ 三 ） 原輔材料供應 ： ? 沒有穩(wěn)定的原輔材料供應就不能組織正常的生產(chǎn) 。 ? 在反應步驟數(shù)量相同的情況下 ， 宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后 ， 盡可能在最后階段將它們結合在一起 ， 這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多 。 ? 因此 ， 通常傾向于采用另一種裝配方式即 “ 匯聚方式 ” （ convergent synthesis或 parallel approach） 。 ? 在 “ 直線方式 ” （ linear synthesis 或 sequential approach） 中 ， 一個由 A、 B、 C、 …… J等單元組成的產(chǎn)物 ， 從 A單元開始 ， 然后加上 B， 在所得的產(chǎn)物 AB上再加上 C， 如此下去 ， 直到完成 。 ? 氯霉素的生產(chǎn)工藝中 ， 對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應也屬于 “ 尖頂型 ” 反應 ， 也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn) 。 ? 例 （ 7） 應用 Duff反應合成香蘭醛 ， 這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一 ， 反應條件易于控制 ， 這是一個“ 平頂型 ” 反應的例子 。 ? 同時上述實例還可能存在兩種不同的反應類型 ， 即“ 平頂型 ” 反應和 “ 尖頂型 ” 反應 。 （ 6） 應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基 ， 收率僅 30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故 。 二、藥物合成工藝路線的選擇 （ 一 ） 化學反應類型的選擇 ： ? 在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線 ， 而每條合成路線中又由不同的化學反應組成 ， 因此首先要了解化學反應的類型 。 ? 通過文獻調研可以找到關于一個藥物的多條合成路線 ， 它們各有特點 。 （ 1） 以 4異丁基苯乙酮為原料的合成路線有 11條： 第 3條路線 第 條路線路 線 3 : D a r z e n s 反 應（ 1） 以 4異丁基苯乙酮為原料的合成路線有 11條： 路 線 7 : 綠 色 路 線路 線 1 0 : 簡 便（ 2） 以異丁基苯為原料直接形成 CC鍵 ， 共有 7條路線 ： （ 3） 以 4異丁基苯丙酮的 3條路線 ， 需特殊試劑： （ 4） 以 4溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑： （ 5） 以 4異丁基苯甲醛和 4異丁基甲苯為原 料 ： ? 六種原料中 ， 異丁基苯為基本原料 ， 其它 5個化合物都是以它為原料合成的 。因此 ， 可模擬二氫黃酮的合成途徑進行工藝路線設計 。 三、模擬類推法 （ 二 ） 模擬類推法的實例分析 （ 1） —— 喹諾酮類抗菌藥的合成工藝 ? 喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥 ， 其發(fā)展十分迅速 。 謝 謝 （ 一 ） 模擬類推法的基本內容與注意事項 ? 模擬類推法：對化學結構復雜 、 合成路線設計困難的藥物 ， 可模擬類似化合物的合成方法進行合成路線設計 。 二、分子對稱法 （ 二 ） 分子對稱法的實例分析 （ 1） —— 骨骼肌松弛藥肌安松 （ paramyon， 222） ? 內消旋 3,4雙 (對 二甲胺基苯基 )已烷雙碘甲烷鹽 （ 三 ） 分子對稱法的實例分析 （ 2） —— 川芎嗪 （ ligustrazine， 223） ? 從中藥川芎的活性成分 ， 可用于治療閉塞性血管疾病 、 冠心病 、 心絞痛 。 （ 4） 通過分離等量非對映異構體獲得所需的手性結構 ? 消旋化的原料縮合 ， 得到等量非對映異構體混合物（ 259） ， 轉化為鹽酸鹽 （ 260） ， 并利用溶解度的差異分離出所需的 （ S,S） 異構體 ， 經(jīng)中和和重結晶得到重要中間體 （ 249） 。 PdC催化氫化轉化為化合物 （ 249） ， 光氣作用與 L脯氨酸縮合 ， 成鹽得依那普利 （ 240） 。 按切斷法 a可得到 N羧烷基和二肽兩部分 ， 核心反應是構建 N羧烷基中 （ S） 構型的手性中心 。 ? 對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得 。 因此 ， 采用先形成 CN鍵 ， 然后再形成 CO鍵的 a法連接裝配更為有利 。 ? 按虛線 a處斷開 ， 前體為對氯甲基氯苯和 1(2,4二氯苯基 )2(1咪唑基 )乙醇 （ 230） ； ? 剖析 （ 230） 的結構 ， 進一步追溯求源 ， 斷開 CN鍵 ， （ 230） 的前體為 1(2,4二氯苯基 )2氯代乙醇（ 2
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