【正文】 因各種原因而中途退出研究或失訪，一般要求退出或失訪的觀察對象不能超過總例數(shù)的 10%，否則將嚴重影響研究結果，因此，應無遺漏地將所有病人的試驗結果加以統(tǒng)計。 六、療效研究的評價標準 1. 研究對象是否有嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準； 2. 是否詳細介紹研究對象的情況； 3. 樣本量是否足夠； 4. 療效判定指標的客觀性、真實性與可靠性； 5. 臨床觀察是否采用盲法； 6. 結果是否來自同期隨機對照試驗； 7. 下結論時是否包括全部研究對象； 8. 是否報道臨床上全部有關結果； 9. 是否同時考慮臨床意義與統(tǒng)計學意義； 10. 是否介紹了防治措施的實用性。 ? 樣本量應事先正確選用相應公式進行計算。因此，應注意作者有無采用盲法及是否詳細介紹具體實施辦法。 20世紀 60年代非隨機試驗表明胃內冰凍法可以治療消化性潰瘍，后來隨機對照試驗證明其無效。如果結果仍有顯著意義，則可下肯定陽性結論，否則要進一步探討。 ? 臨床意義主要是考察兩組療效差異的大小。 ? 研究者有無詳細介紹藥物的劑量、劑型、用法、適應證、禁忌證，在哪些情況下應增減劑量或終止治療及是否需要維持劑量等； ? 劑量、給藥途徑和療程是否與已知的藥代動力學知識相一致 ? 是否安全、無害、簡便、易行，是否經(jīng)濟，能否為人群所接受。但這種統(tǒng)計學上的差異不能說明兩組療效差異的程度，更不能說明這種療效差異有無臨床意義。 ? 對不依從或丟失、退出的病例，在分析資料時，均需納入統(tǒng)計處理。 ? 敘述性研究的應用限于公認的預后極差，不治療必死無疑的疾病的研究。 ? 在臨床療效研究中可能因心理上和主觀上的一些因素，對試驗結果產生干擾，影響結果的可靠性，甚至造成研究的失敗。 ? 由于生物個體間存在差異，來自樣本的研究結果總是存在抽樣誤差。例如，反應停的致畸毒副反應是不應忘記的例子。 （三）效果與實際有效 ? 在治療試驗時常選擇合作較好的病人以獲得較好的效果，而在實際應用時，病人有的合作，有的是不合作的，所以實際效果與效果不同。 五、應用臨床試驗需要注意的問題 （一）醫(yī)德問題 ? 在 Ⅰ 期臨床試驗時，應采用志愿者進行研究，并要求志愿者在志愿書簽字，使志愿者受到法律保護。因此，在用依從者分析時，會高估手術治療的效果。 ? （三）接受治療分析 （ treatment received analysis， TRA）是按病人實際接受的治療方法比較不同療法的效果。假定該藥確能使血紅蛋白含量增加，問至少需觀察多少病人？（設 α＝， 1β=）。 ⑴非連續(xù)變量樣本含量估計： 22122211)()2(ppqpqpZpqZ??? ??n１＝ n２＝ 式中 p１、 p2分別為對照組、實驗組的預期發(fā)病率， q1=1p1， q2=1p2， p=，q=1p， Zα、 Zβ分別為 α、 β水平下的標準正態(tài)離差。要求高，則 α 值小，樣本需要量大。 ? ３）均衡性：如資料較為均衡，樣本可小些，故要設法縮小總體范圍，以減少個體間的差異，提高均衡性。 ? 2）總體標準差 常用預實驗中樣本標準差來估計。例如，鎮(zhèn)定藥或安眠藥的評定及抗精神病藥物的評定； ? 主要由醫(yī)師主觀判定決定藥效的試驗須用雙盲法。 ? 2）醫(yī)生如因病情需要，給對照組以處理因素（服用試驗藥物），稱為沾染，或以其他藥物進行補償治療，都可改變組間療效的差值。 （三）盲法實施 開放試驗 (open trial) 不可能實現(xiàn)盲法 ?外科手術 ?鍛煉 ?飲食 ?教育 ?…… 圖 3 開放試驗示意圖 單盲 (single blind) 圖 4 單盲試驗示意圖 雙盲 (double blind) 圖 5 雙盲試驗示意圖 三盲 (triple blind) 圖 6 三盲試驗示意圖 2．方法 盲法的具體分類如表 4所示 表 4 盲法定義簡明示意 類型 受試者 實驗（觀察）者 資料分析者 單盲 雙盲 三盲 ? ⑴ 單盲法（ single blind method）：只是受試者不知道自己是試驗組還是對照組，這樣可以防止受試者主觀心理因素干擾效應指標的客觀性，也可防止對照組拒絕合作或失訪。 表 3 24例病人的隨機化區(qū)組 ⑶ 分層隨機法 ? 用對可能產生混雜作用的因素（如 年齡、性別、病情特點 等）先行分層，然后在層內隨機分配病人到實驗組或對照組。這是簡單隨機分組的最大弊病。其目的是為了最大限度地保證 均衡性 。這是一種非隨機、非同期的對照研究。 ? 3）缺點：要求進入第二階段之前，患者的病情均與進入第一階段時相同。 ? 2）優(yōu)點：可比性好，評價療效的效率高，同時也可用較少的樣本完成試驗。實際上也是一種空白對照。 ? 2）優(yōu)點：①兩組資料可比性好，容易獲得正確的結論；②能消除研究人員或患者在分組上的主觀因素，消除了選擇偏倚；③有利于運用統(tǒng)計學方法處理資料。 ? ⑸ 結局性 ： 盡可能選用結局性指標，少用中間性指標。 ? ⑵ 病人主觀描述性指標 ：關節(jié)痛、頭痛、乏力、腹脹等指標，不確切而且可靠性差，一般應謹慎選用。一般禁忌使用危重患者。 ? 排除標準： ? 繼發(fā)性高血壓； ? 在過 12個月中有過高血壓腦病或腦血管意外史或心肌梗塞病史； ? 伴有明確的心絞痛或有臨床意義的心律失常或心臟瓣膜??； ? 出現(xiàn)明顯的心衰或在過去 12個月中有過心衰病史； ? 腎功能異常或雙側腎動脈狹窄； ? 有支氣管哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾患； ? AST或 ALT超出正常高限值 2倍及以上； ? 血鉀＞ ； ? 血糖不能很好控制的 2型糖尿?。崭寡牵?11mmol/L），或有合并癥出現(xiàn)（腎病、周圍神經(jīng)病變）； ? 過去 5年內有惡性腫瘤病史； ? 任何嚴重危及生命的疾病史； ? 過去 2年內有過濫用藥物和酗酒史； ? 近 3個月曾參加過任何藥物試驗者； ? 妊娠或哺乳期及實驗期間不能保證避孕的婦女； ? 不能耐受服用 2周安慰劑清洗者。應根據(jù)研究工作的目的，在診斷標準的基礎上制訂 入選標準 。例如，對某降壓藥物的療效進行考核研究，樣本來源應是患高血壓的人群，故高血壓患者是同質總體；但如由于研究目的不同，要求 Ⅱ 期高血壓患者才入選研究對象，則其他類型的高血壓患者都是非同質總體人群，排除在研究范圍之外。但現(xiàn)今的醫(yī)學科研工作已向多因素發(fā)展，在設計、分析等方面要求更高，可以利用統(tǒng)計學的方法，微機處理以協(xié)助解決數(shù)據(jù)資料等問題。 ? 臨床試驗研究主要解決所提出的 處理因素 （新的藥物、手術方法、治療方案、先進儀器和診斷措施等）通過觀察效應指標，了解 在研究對象身上是否能產生預期的效應。 ? 2．臨床試驗有嚴格的平行對照。疾病療效研究及其評價 福建醫(yī)科大學 許能鋒 2022年 11月 2日第 10～ 12節(jié) 上街校區(qū)第 6教室 一、臨床試驗的概念、意義與特性 （一）臨床試驗的概念 ? (clinical trial)是 以 臨床病人 為研究對象 隨機分為 實驗組與對照組，實驗組給予新藥或新療法 ，對照組給予標準（經(jīng)典）療法或安慰劑或不給予任何措施， 追蹤并比較 治療組與對照組的結果而確定某項治療或預防措施的 效果與毒副作用 的一種前瞻性研究。 （三）臨床試驗的特性 ? 1．臨床試驗是實驗性而非觀察性的研究。效應指標是研究對象接受處理因素的干預后，衡量其效應的標準，是研究目的所在。 ? 3．處理因素的數(shù)量 傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理方法是單因素處理，設計、實施和統(tǒng)計分析都比較簡單，容易進行。 ? 同質人群 ，這是一個相對概念，取決于 研究目的和要求。 ? 符合診斷標準的患者也未必都能選作研究對象，年齡太大或過于體弱的患者應予以排除。 實例 ：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓 RCT ? 納入標準： ? 年齡 18～ 70歲之間，性別不限；