【正文】 疾病療效研究及其評價 福建醫(yī)科大學(xué) 許能鋒 2022年 11月 2日第 10～ 12節(jié) 上街校區(qū)第 6教室 一、臨床試驗的概念、意義與特性 （一）臨床試驗的概念 ? (clinical trial)是 以 臨床病人 為研究對象 隨機分為 實驗組與對照組，實驗組給予新藥或新療法 ，對照組給予標(biāo)準(zhǔn)（經(jīng)典）療法或安慰劑或不給予任何措施， 追蹤并比較 治療組與對照組的結(jié)果而確定某項治療或預(yù)防措施的 效果與毒副作用 的一種前瞻性研究。 臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖 ?臨床試驗 （ clinical trial） 研究對象 （病人） 實驗組 (干預(yù)組） 無效 無效 有效 對照組 有效 隨機分為 （ multicenter clinical trials） ? 定義：由一個或幾個單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一方案進行的臨床試驗。 ? 優(yōu)點： ? 規(guī)模大、耗時短： ? 選擇偏倚小，適用面廣； ? 廣泛合作提高研究水平。 ? 注意事項： ? 強有力的領(lǐng)導(dǎo)，充足的財物支撐； ? 嚴(yán)密組織，分工明確； ? 充分合作，協(xié)調(diào)統(tǒng)一； ? 應(yīng)答率 ＞ 85～ 90%。 （二）臨床試驗的意義 ? 只有通過 對已有治療措施的臨床療效進行 科學(xué)評價 ， 才能發(fā)現(xiàn)不足或缺陷 之處，提出新的有效的治療設(shè)想。 ? 由于人們對許多疾病的發(fā)病機制并未完全了解，病情輕重、所處病期、并發(fā)癥與合并癥不同都會影響療效，治療措施本身也可以對人體產(chǎn)生多方面作用，因此，對新治療設(shè)想必須進行全面評價。 ? 憑臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗來對某一治療手段的有效性和安全性下結(jié)論， 會受到 掩蓋治療和效果之間真正關(guān)系的 各種情況的影響 ，如研究對象的選擇偏倚、對照組設(shè)計缺陷、疾病過程的自然變化、觀察者與被觀察者的主觀意愿等等，均可導(dǎo)致產(chǎn)生不可靠甚至錯誤的結(jié)論。 （三）臨床試驗的特性 ? 1．臨床試驗是實驗性而非觀察性的研究。 ? 2．臨床試驗有嚴(yán)格的平行對照。 ? 3．臨床試驗屬于動態(tài)隊列的前瞻性研究。 ? 4．臨床試驗應(yīng)特別注意受試者的安全性和依從性。 ? 5．臨床試驗的效應(yīng)要有科學(xué)的評價方法。 二、臨床試驗設(shè)計的基本要素 臨床試驗的目的是觀察和論證某個或某些研究因素對研究對象所產(chǎn)生的效應(yīng)。臨床試驗設(shè)計應(yīng)圍繞 研究因素、研究對象和試驗效應(yīng) 等 3個基本要素展開。 （一）研究因素 ? 處理因素是施加于研究對象的物理、化學(xué)或生物學(xué)措施，這種干預(yù)手段，常是研究的核心。效應(yīng)指標(biāo)是研究對象接受處理因素的干預(yù)后，衡量其效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，是研究目的所在。 ? 臨床試驗研究主要解決所提出的 處理因素 （新的藥物、手術(shù)方法、治療方案、先進儀器和診斷措施等）通過觀察效應(yīng)指標(biāo)，了解 在研究對象身上是否能產(chǎn)生預(yù)期的效應(yīng)。 給研究對象以處理因素，目的是觀察其效應(yīng)，結(jié)果是肯定還是否定假設(shè)。在確定研究的處理因素時，必須充分估計其效應(yīng)能否達到驗證假設(shè)的預(yù)期目的。因此，應(yīng)注意下列問題。 ? 1．處理因素的性質(zhì)和強度 根據(jù)專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗、目的要求等方面考慮確定，如選用藥物的種類、劑量、療程；診斷方法的試劑、儀器、操作規(guī)程等，在設(shè)計中都要仔細(xì)斟酌。 ? 2．處理因素的靈敏度和特異度 處理因素的效應(yīng)，要能夠客觀而迅速地反應(yīng)出來，才能驗證假設(shè)，這就要求具有一定的靈敏度。這種反應(yīng)還能排除其他非處理因素的干擾，因此，又要求具備一定的特異度。 ? 3．處理因素的數(shù)量 傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理方法是單因素處理，設(shè)計、實施和統(tǒng)計分析都比較簡單，容易進行。但現(xiàn)今的醫(yī)學(xué)科研工作已向多因素發(fā)展，在設(shè)計、分析等方面要求更高，可以利用統(tǒng)計學(xué)的方法，微機處理以協(xié)助解決數(shù)據(jù)資料等問題。 ? 4．處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化 處理因素應(yīng)作出 統(tǒng)一規(guī)定 ，對不同個體、時間、地點，其效應(yīng)應(yīng)恒定、客觀地保持不變。要求設(shè)計時就要 明確使用藥品、試劑的名稱、廠名、批號、純度、用量、用法、儀器型號、實驗條件、操作規(guī)程、記錄時間、判斷標(biāo)準(zhǔn)、操作人員以及其他有關(guān)條件。 （二）研究對象 研究對象是根據(jù)研究目的要求。臨床醫(yī)學(xué)研究的對象，除了確定參考值和選擇正常對照選用健康人外，多數(shù)的研究對象是病人。在一些醫(yī)療機構(gòu)中得到的病例，只是該病種（總體）中的一小部分（樣本），這一小部分的樣本病例， 并不是從該病總體中隨機取得的 ，這樣就不能保證其樣本的代表性。 為了解決這個問題，在確定研究對象時，必須注意兩個方面：一是在什么樣的人群范圍內(nèi)選擇樣本，要求樣本是在同質(zhì)總體中選取的；二是樣本的數(shù)量。 ? 同質(zhì)人群 ，這是一個相對概念，取決于 研究目的和要求。例如，對某降壓藥物的療效進行考核研究，樣本來源應(yīng)是患高血壓的人群，故高血壓患者是同質(zhì)總體；但如由于研究目的不同，要求 Ⅱ 期高血壓患者才入選研究對象，則其他類型的高血壓患者都是非同質(zhì)總體人群，排除在研究范圍之外。因此， 研究對象是為了保證樣本的代表性、可比性而確定的同質(zhì)人群范圍。 在設(shè)計時，應(yīng)考慮下列問題。 ?1．診斷標(biāo)準(zhǔn) ? 研究對象必須能正確反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，與研究目的密切相關(guān)，所以， 診斷應(yīng)嚴(yán)格按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) 。必要時，還應(yīng)規(guī)定病理類型、病情輕重、病程長短，有無合并癥等。目的在于 保持齊同（均衡）， 以便觀察，確切地反應(yīng)出所加處理因素的效應(yīng)。統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，在多單位協(xié)作研究時尤為重要。 ? 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也未必都能選作研究對象，年齡太大或過于體弱的患者應(yīng)予以排除。應(yīng)根據(jù)研究工作的目的，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂 入選標(biāo)準(zhǔn) 。此項標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)定適當(dāng)，標(biāo)準(zhǔn)太高將增加選擇研究對象的困難，標(biāo)準(zhǔn)太低又可能影響研究工作的真實性。 ? 例如，在使用某藥治療高血壓的研究中，所謂入選標(biāo)準(zhǔn)是：研究人員根據(jù)國際診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇一批原發(fā)性高血壓患者作為研究對象， 住院后先服安慰劑兩周，然后將那些血壓水平依然符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者 入選為正式的研究對象。 ? 設(shè)計時還應(yīng)規(guī)定 排除標(biāo)準(zhǔn) ，即有些患者雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍不能入選作為研究對象。 ? 首先，該患者同時患另一種可影響本試驗效果的疾病時，就不宜選作研究對象。 ? 其次，選中的患者也不宜同時患其他病情險惡的疾病，因為這樣的患者可能在研究過程中死亡或因病情惡化而被迫退出。 ? 再者，已知研究對象對藥物有不良反應(yīng)時也不應(yīng)將之選入，如不應(yīng)將曾患胃出血者選作抗炎藥物試驗的對象。 實例 ：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓 RCT ? 納入標(biāo)準(zhǔn)： ? 年齡 18～ 70歲之間，性別不限； ? 收縮壓＜ 180mmHg，舒張壓 90～ 110mmHg； ? 腎功能正常； ? 患者自愿參加且簽署書面知情同意書。 ? 排除標(biāo)準(zhǔn)： ? 繼發(fā)性高血壓； ? 在過 12個月中有過高血壓腦病或腦血管意外史或心肌梗塞病史； ? 伴有明確的心絞痛或有臨床意義的心律失?；蛐呐K瓣膜?。? ? 出現(xiàn)明顯的心衰或在過去 12個月中有過心衰病史； ? 腎功能異?；螂p側(cè)腎動脈狹窄； ? 有支氣管哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾患； ? AST或 ALT超出正常高限值 2倍及以上； ? 血鉀＞ ； ? 血糖不能很好控制的 2型糖尿?。崭寡牵?11mmol/L），或有合并癥出現(xiàn)（腎病、周圍神經(jīng)病變）； ? 過去 5年內(nèi)有惡性腫瘤病史； ? 任何嚴(yán)重危及生命的疾病史； ? 過去 2年內(nèi)有過濫用藥物和酗酒史； ? 近 3個月曾參加過任何藥物試驗者； ? 妊娠或哺乳期及實驗期間不能保證避孕的婦女； ? 不能耐受服用 2周安慰劑清洗者。 ? 2．樣本代表性 病例來源的群體，必須符合研究要求的范圍。 例如，為了選擇治療婦女尿道感染的最佳藥物，樣本應(yīng)來自感染病例泌尿道的培養(yǎng)陽性培養(yǎng)標(biāo)本，然后作藥物敏感性試驗。如果只將檢驗科保留的同類細(xì)菌菌種，作藥敏試驗，即使某藥的敏感性很高，由于沒有代表性，因為樣本來源不是研究對象范疇內(nèi)的，因此，不一定符合臨床應(yīng)用效果