藥理學(xué)整理word版(存儲(chǔ)版)
【正文】 與 酸化尿液的藥物合用，以增強(qiáng)抗菌活性 （ 6） 不易 耐藥，同類藥物之間存在著交叉耐藥性 第 三十八章 ： 大環(huán)內(nèi) 酯 類、林可霉素類及萬(wàn)古霉素類抗生素 第一代： 紅霉素 第二代： 阿奇霉素 、羅紅霉素和克拉霉素 第三代 ：泰利霉素和 喹紅霉素 作用機(jī)制： 通常 表現(xiàn)為抑菌劑，高濃度時(shí) 對(duì) 敏感菌為殺菌劑，且在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。 作為 陽(yáng)離子 抗生素分子，能夠競(jìng)爭(zhēng) 置換細(xì)胞 生物薄膜連接脂多糖分子的鈣離子和鎂離子，使外層細(xì)胞膜形成裂縫，膜通透性增加， 導(dǎo)致 細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)的外漏和藥物的攝取增加，氨基糖苷類抗生素在外層細(xì)胞膜的這種作用可使其在尚未到達(dá)核糖體 30S 亞 基之前就能迅速殺死最敏感的格蘭陰性細(xì)菌， 由于細(xì)菌對(duì)氨基糖苷 的 攝取是需能過(guò)程， 而 厭氧菌沒(méi)有足夠的能量 用于 此種攝取， 故 對(duì)厭氧菌 無(wú)效 （ 3） 刺激 菌體產(chǎn)生致死量的羥自由基 此類 殺菌藥 與其 在菌體內(nèi)相應(yīng)作用 靶點(diǎn) 結(jié)合后，在內(nèi)源性 鐵 的催化下產(chǎn)生致死量的羥自由基，這些自由基能損傷蛋白質(zhì) 、膜脂質(zhì) 和 DNA，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡 耐藥機(jī)制 （ 1） 產(chǎn)生 修飾和滅活氨基糖苷類抗生素的修飾 酶 ：產(chǎn)生修飾酶是細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類產(chǎn)生耐藥性的最主要的機(jī)制，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成， 可使 抗生素的氨基或羥基乙?；?、腺苷化和磷 酰 化 ， 經(jīng) 修飾后 的氨基糖苷類抗生素不能與核糖體結(jié)合，從而失去干擾核糖體功能作用 ， 此外還可與未經(jīng)修飾的氨基糖苷類抗生素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少藥物攝入 ， 從而失去抗菌 活性 。細(xì)菌細(xì)胞壁 是由 肽聚糖合成 ， 肽聚糖 由 多肽和多糖組成， 其 合成過(guò)程必須有四肽側(cè)鏈和五肽交聯(lián)橋 的 結(jié)合，結(jié)合的過(guò)程中有青霉素結(jié)合蛋白發(fā)揮 轉(zhuǎn)肽酶的 活性 ， 催化轉(zhuǎn)肽反應(yīng) ， 使末端 D丙氨酸脫落并與鄰近 多肽 形成交叉連接使細(xì)胞壁更堅(jiān)固， 該類 抗生素可以與青霉素結(jié)合蛋白（ PBPs） 結(jié)合 抑制轉(zhuǎn)肽酶活性， 阻止 肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損 增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性 改種抗生素使 細(xì)菌最終死亡是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增強(qiáng)，產(chǎn)生自溶或 胞 壁質(zhì) 水解 （ 1）青霉素 耐藥性 生成 β 內(nèi)酰胺酶： 這是 β 內(nèi)酰胺酶 抑制劑 和 β 內(nèi)酰胺類 抗生素聯(lián)合使用的 理論依據(jù) 藥物 對(duì) PBPs 的 親和力 降低：通過(guò)不同菌株 間 的 PBP 基因的同源重組，細(xì)菌 可以 獲得對(duì) β內(nèi)酰胺類 低親和力的 PBPs 藥物 不能在 作用部位 達(dá)到有效濃度： (1)孔道蛋白 和質(zhì)量的改變： β 內(nèi)酰胺類抗生素可以通過(guò)蛋白質(zhì)在外膜形成的孔道彌 散進(jìn)入 ， 耐藥 細(xì)菌 中可以見(jiàn)到孔道的減少 和 孔道變小 （ 2） 主動(dòng)外排 系統(tǒng)加強(qiáng) 1，吸收：口服吸收差，易被胃酸及消化酶破壞，不宜口服。 （ 1） 其 能 透過(guò)細(xì)胞膜難逆 性 結(jié)合于細(xì)菌核糖體 50S 亞 基 ，阻止 70S 亞 基始動(dòng)復(fù)合物形成，使功能性核糖體減少，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)； （ 2）也可緊密結(jié)合于細(xì)菌核糖體 50S 亞 基的 23S rRNA 上的 P 位 ，既 阻斷 了 tRNA 結(jié)合到 P 位 ，也抑制 了 新合成 的酰
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