【正文】 3位的酚羥基）和化學(xué)選擇性（僅對鄰二酚羥基）。 ? 利用藥物代謝的知識(shí)來進(jìn)行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多， 藥物的潛伏化（ drug latentiation） 和 軟藥（ soft drugs）設(shè)計(jì) 是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。但在手術(shù)后，由于十烴溴銨不易被代謝，在體內(nèi)滯留會(huì)引起肌肉疼痛。 二、優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì) （ optimization of drug pharmacokiics） ? 1．通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間 在某些藥物的結(jié)構(gòu)中引入一些在體內(nèi)代謝過程中容易被代謝的基團(tuán)，從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間縮短。極性基團(tuán)羥基的引入通常更易生成極性結(jié)合物，從而被迅速消除。 meptazinol 。 lidocaine tocainide 3．通過修飾提高藥物的生物利用度 ? 某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成結(jié)合產(chǎn)物排出體外，結(jié)果降低了藥物的生物利用度。 ? 對手性藥物，通過對其對映異構(gòu)體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的研究，了解藥物的異構(gòu)體立體選擇性和立體專一性的代謝。 ampicillin pivampicillin ? 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性化合物。 2． 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 ? 在得到新的先導(dǎo)化合物后，利用藥物代謝的知識(shí)還可以進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾。 ? 甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶（ methyl transferase）的作用下以S腺苷 L甲硫氨酸（ SAM）為輔酶進(jìn)行的反應(yīng)。 ? 乙酰化反應(yīng)是以乙酰輔酶 A（ acetyl CoA）作為輔酶，在 酰基轉(zhuǎn)移酶（ acyltransferase） 的催化下進(jìn)行的。 glutathione ? 谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng)（ SN2）、 Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。在體內(nèi)輔酶 A立體選擇性地和 R（ ?） 異構(gòu)體結(jié)合形成?；o酶 A，不和 S（ +） 異構(gòu)體結(jié)合。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。?phenacetin），在體內(nèi)會(huì)引起肝、腎毒性。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。 ? 對于多個(gè)可結(jié)合羥基時(shí)，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。 ? 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一 。 sulfasalazine sulfapyridine 5aminosalicylic 三、脫鹵素反應(yīng)（ dehalogenation） ? 在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。還原是一個(gè)多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。這些 S氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。 4． 含氧化合物的氧化 ? 含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行 O脫烷基化反應(yīng)。 ? 叔胺經(jīng) N氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的 N氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶（ fuahidine），在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成 N氧化物。 ? 胺類化合物氧化 N脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含 ?氫原子的基團(tuán)。 ? 烷烴化合物除了 ω 和 ω 1氧化外，還會(huì)在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥（ amobarbital）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。 ? 炔烴類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。 ? 和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。 四、水解酶（ hydrolases） ? 水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。與 25%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān) S華法林、 S美芬妥英、甲苯磺丁脲的羥基化 CYP2D6 多態(tài)性的氧化酶，與 21%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān) 奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛爾 等藥物的氧化 CYP2E1 含鹵代烴的藥物，低分子量化合物乙酰氨基苯 的氧化 揮發(fā)性全身麻醉藥，乙腈、乙醇、丙酮 CYP3A4 是體內(nèi)最重要的代謝酶，與臨床 1/3以上藥物代謝有關(guān) 紅霉素、硝苯地平、環(huán)孢素、三唑侖、 咪達(dá)唑侖等 人的不同亞型 CYP在藥物代謝中的作用 二、還原酶系（ reductase） ? 還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第 Ⅱ 相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。 ? 第 Ⅱ 相又稱為結(jié)合反應(yīng)， 將第 Ⅰ 相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。 ? 第 Ⅰ 相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)， 在酶的催化下對藥物分子的進(jìn)行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。 不同的 CYP酶 作用 藥物的代謝 CYP1A1 多核芳烴的烴基化 雌二醇的 C2和 C4羥基化 CYP1A2 芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化 咖啡因的脫甲基化，安替比林的 N脫甲基化 CYP2A6 香豆素羥化酶 香豆素的 7羥基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羥基化 CYP2B6 環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非地酮、尼 古丁 CYP2C 是最復(fù)雜的一個(gè)家族，主要有 CYP2CCYP2C9和 CYP2C19等。 ? FMO和 CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但 FMO通常催化含 N和 S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)。 ? 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成 酚 的代謝產(chǎn)物為主， 一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理， 供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。例如 黃曲霉素 B1（ aflatoxin B1） 經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與 DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。例如 抗癲癇藥丙戊酸鈉（ sodium valproate）， 經(jīng) ω 氧化生成 ω 羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng) ω 1氧化生成 2丙基 4羥基戊酸鈉。 ? 如 β 受體阻滯劑普萘洛爾（ propranolol）的代謝有兩條不同途徑。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會(huì)被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。 ? 硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成