【正文】 氨基）了分子的親脂性（如奧布卡因和丙美卡因）。 ? 在同一個化合物中引入不同電子等排體時，麻醉作用依下列順序降低。 – 對利多卡因類 (氨基酰胺 )藥物來說， 延長一到二或三個碳的烷基鏈 可以使末端季銨基團的 pKa增加，分別從 或 。 ? 但其麻醉作用強度順序為：硫代酯 酯 酮 酰胺，如硫卡因的局麻作用比普魯卡因強 2倍，而普魯卡因胺的局麻作用僅為普魯卡因的 1/100。其中以哌啶的作用最強。 為了增加局麻藥的溶解度和增加他們的穩(wěn)定性，多制成鹽類（如鹽酸或硫酸鹽） 。 – 由于普魯卡因有擴張小血管作用，故吸收快，麻醉時間短。 – ③鹽酸丁卡因： – A、化學(xué)名：對丁胺基苯甲酸 2二甲氨基乙酯鹽酸鹽。 – ⑤ 鹽酸異布卡因： – A、化學(xué)名：苯甲酸 2， 2二甲基 2異丁胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：比普魯卡因毒性大，作用時間短，用于牙科浸潤和阻斷麻醉。 – 可用于多種形式的局部麻醉，有全能麻醉藥之稱，主要用于傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉。 – D、合成方法： C H3C H3N H C O C H2C ( C2H5)2H C l H 2 OC H3C H3H2S O4H N O3C H3C H3N O2F e / H C lC H3C H3N H2C l C H2C O C lC H3C H3N H C H2C O C lH N ( C2H5)2C H3C H3N H C H2C O N ( C2H5)2C H3C O C H3H C l局部麻醉藥 –② 甲哌卡因： – A、化學(xué)名： N（ 2,6二甲基苯） 1甲基 2哌啶甲酰鹽酸鹽，又名卡波卡因。 – B、特性： 是一類新型的長效局部麻醉藥，由于結(jié)構(gòu)中哌啶甲酰胺的存在而具有一個手性碳原子，臨床上用其 S－構(gòu)型的左旋對映體。當乙酰膽堿被膽堿脂酶水解失去活性，肌細胞膜立即恢復(fù)到原來的極化態(tài)，稱為復(fù)極化。 肌肉松弛藥 ? 如氯琥珀膽堿，溴已氨膽堿等。 ? 為非去極化型肌松藥，具有明顯的肌松作用。氯筒箭毒堿中兩個季胺氮原子的間距是 176。認為受體有 陰離子部位和親脂部位 ， 當和乙酰膽堿相互作用時，乙酰膽堿的陽離子與受體的陰離子作用，而酯基作用于受體的親脂點上。 ? 四、合成肌肉松弛藥 – 氯琥珀膽堿 – 1）化學(xué)名：琥珀酸二甲胺基乙脂雙氯甲烷鹽 – 2）特性與應(yīng)用： C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 32 C l 2 H 2 O肌肉松弛藥 – 由于碘化十甲季胺鹽的作用時間長，臨床不易控制，故將其分子中雙季胺氮原子之間的兩個碳原子更換成易被膽堿酶水解的脂基， 1分鐘可水解血液含量中的 90%，這樣在體內(nèi)停留時間短，臨床易于控制，其毒性和副作用也減小。對肌無力、腎功能障礙的老人禁用。已芴溴銨的兩個 N原子間僅隔 6個碳原子，它們也具有較好的肌松作用。 ，間距 16個碳原子。 – 生物堿類肌肉松弛藥的構(gòu)效關(guān)系 肌肉松弛藥 – 由于生物堿類肌肉松弛藥有抑制呼吸、麻痹心臟等副作用，又有植物資源限制。 – ② 特性： ? 比旋光度 +180176。這類藥物的作用與乙酰膽堿類似，與肌細胞膜上的受體結(jié)合，使肌細胞膜產(chǎn)生去極化。 肌肉松弛藥 – 神經(jīng)纖維與肌肉細胞之間興奮的傳遞，除經(jīng)歷了由于細胞膜內(nèi)外 Na+、 K+的流動造成細胞內(nèi)極化與去極化的交替外，乙酰膽堿也參與了作用，當運動神經(jīng)興奮時，神經(jīng)肌肉接頭處釋放出成簇的乙酰膽堿分子，他們以其帶陽電的季銨基與肌肉細胞膜上荷陰電的受體結(jié)合，并暫時改變肌細胞膜的半透性，隨著細胞膜內(nèi)、外離子濃度的改變發(fā)生去極化，產(chǎn)生動作電位。 ? 它對子宮和胎盤血流幾乎無影響，故適用于產(chǎn)科手術(shù)麻醉。 局部麻醉藥 – C、代謝：利多卡因進入體內(nèi)約 72％在肝臟被肝微粒體酶水解失活，但代謝較慢。 ? 另一類為酰苯胺類，如鹽酸利多卡因、鹽酸丙胺卡因、鹽酸丁哌卡因等。本藥也可用于傳導(dǎo)麻醉、腰麻和硬膜外麻醉，因毒性大，一般不用于浸潤麻醉。 ? 其他脂類麻藥的代謝過程與之類似。對粘膜的穿透力弱。 局部麻醉藥 – 藥物的脂溶性有利于通過各種生物膜，達到疏水性的神經(jīng)纖維。伯胺基由于不穩(wěn)定，刺激性強，故不適用。羰基部分與麻醉藥持效時間及作用強度有關(guān)。 ? 因為，作用的持續(xù)時間主要與其水解的難易程度有關(guān)，發(fā)生水解反應(yīng)越難，代謝越慢，作用時間越長。 局部麻醉藥 ? （ 2）中間鏈：其通常含有一個到三個碳原子長度的亞烷基，通過幾個可能的有機官能團與芳香環(huán)連接。因此任何可以通過共振或誘導(dǎo)方式增加共振式的芳香取代化合物都將是作用更強的局麻藥。 ? 根據(jù)中間鏈的結(jié)構(gòu)，將局麻藥分為兩類： 第一類是酯類 ，結(jié)構(gòu)具有 COO基團，屬于這一類藥物有普魯卡因等；第二類為酰胺 類，結(jié)構(gòu)具有 CONH基團，屬于這一類藥物有利多卡因等。 局部麻醉藥 ? 藥物的脂溶性有利于穿過各種生物膜，到達疏水性的神經(jīng)纖維。大多數(shù)的局麻藥都是與通道失活狀態(tài)相結(jié)合，從而防止通道轉(zhuǎn)到最初的靜息狀態(tài)。而鈣的釋放引起離子通透性改變。在不應(yīng)期后不久，軸突進入相對不應(yīng)期，只有較正常閾電位強的刺激才能引起膜的沖動。在靜息電位狀態(tài)，神經(jīng)膜對于鈉離子沒有通透性。在氨基酮類中，不少化合物具有局麻作用，其中一些作用相當強，在臨床上具有應(yīng)用價值的如達克羅寧，表面麻醉作用很強，顯效快，用作表面麻醉。 – 后， 丙胺卡因， 結(jié)構(gòu)中 酰胺基的鄰位僅有一個甲基 ，使得酰胺基更易水解，其麻醉強度、持續(xù)時間和毒副作用均比利多卡因低，用于浸潤麻醉、表面麻醉及硬膜外麻醉。 ? 如：硫卡因的局麻作用較普魯卡因強，毒性也比普魯卡因大，可用于浸潤麻醉及表面麻醉， – E、若將該氧原子用電子等排體氮原子取代得到普魯卡因酰胺，水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，但局部麻醉作用僅為普魯卡因的 1/100。 ? 如丁卡因局麻作用比普魯卡因約強 10倍，穿透力強，但副作用也強，無血管收縮作用，起效較慢，麻醉時間可達 3h左右。 ? 為了克服上面這點，考慮到可卡因分子中托哌環(huán)含有氨 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 基醇的結(jié)構(gòu)，人們在對氨基苯甲酸酯中引入氨基醇的結(jié)構(gòu)合成了一系列化合物，終于在 1904年開發(fā)出了普魯卡因此類藥物的成功。 – 開始對可卡因結(jié)構(gòu)進行改造和簡化： 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 當去除可卡因 氮原子上的甲基 后，發(fā)現(xiàn)對其生理作用無顯著的影響。 ? 一、局部麻醉藥的發(fā)展： – 臨床最早使用的局部麻醉藥是從南美洲古柯樹葉中提取的活性成分，早在 16世紀秘魯人就知道通過咀嚼古柯的樹葉來止痛。 ? 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常中間代謝產(chǎn)物，由 γ 氨基丁酸脫氫、羥基化而得。 – B、缺點： 產(chǎn)生幻覺。 ? “ 選擇性 ” 地對 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦聯(lián)絡(luò)經(jīng)絡(luò)和丘腦 新皮層系統(tǒng) 的抑制； ? 能阻斷痛覺沖動向丘腦和新皮層的傳導(dǎo)； ? 同時又能興奮腦干及邊緣系統(tǒng)。 ? 這類物質(zhì)的脂溶性很強，極易透過 血腦屏障 達到大腦，因此 麻醉作用快 。 C F 3 C H B r C l一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? B、缺點： – 氟烷的肌肉松弛和鎮(zhèn)痛作用較弱； – 使腦血管擴張，升高顱內(nèi)壓； – 增加心肌對兒茶酚胺的敏感性，誘導(dǎo)心律失常癥。 – 4 、 中毒期 (延腦麻痹期 ): 呼吸停止 , 血壓下降 ,心跳停止而死亡 。 此期不應(yīng)進行任何手術(shù) 。 – 另外，由于藥物在血液中溶解度比較好，而停藥后，藥物通過呼氣從離開血液所需的時間也比較長，即停藥后蘇醒的時間也比較長。 – 當吸入性麻醉藥通過吸入方式給藥時，所吸入和呼出的氣體與肺泡之間存在著平衡，隨著吸入藥物時間的延長以及所吸入藥物濃度的增加，肺泡中藥物達到一定的飽和狀態(tài)，這時藥物由肺泡膜經(jīng)交換而進入血液，當血液中藥物飽和后，藥物由血液轉(zhuǎn)送到組織，主要是中樞神經(jīng)和大腦。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 各器官中分布量的多少首先取決于該器官的血流供應(yīng)量。 ? 某藥的 MAC數(shù)值越低，反映出該藥物的麻醉作用越強。 ? 此學(xué)說的依據(jù)是神經(jīng)細胞（特別是胞膜）的類脂質(zhì)豐富，而全麻藥的麻醉強度與其脂溶性有著密切的關(guān)系，它們的麻醉強度與油 /氣或油 /水分布系數(shù)成正比。 – 吸入全麻藥與一定比例的空氣或氧氣混合后，隨吸氣進入肺泡，從肺泡膜彌散入血液，再經(jīng)灌流腦的血液，分布到大腦組織，發(fā)揮麻醉作用。 麻醉藥物 anesthetic agents 前言 ? 麻醉的定義：是指一種感覺 喪失伴有 或 不伴有意識喪失 的狀態(tài)。 ? 全身麻醉藥分為吸入全麻藥和非吸入全麻藥。全麻藥也易進入細胞內(nèi)，與細胞內(nèi)的類脂質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生物理化學(xué)反應(yīng)，干擾整 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 個神經(jīng)細胞的功能，抑制神經(jīng)細胞去極化或影響其遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)沖動傳遞的抑制，從而引起全身麻醉。 ? 各種吸入性全麻藥都有恒定的 MAC數(shù)值。 – （ 3）麻醉藥物吸入血后隨即分布轉(zhuǎn)運到各個器官。因此麻醉作用的強弱一方面與所給藥的 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 濃度有關(guān)，另一方面與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 – 在血液中溶解度較大的藥物，進入組織產(chǎn)生麻醉作用所需的時間較長，意味著藥物產(chǎn)生麻醉作用的誘導(dǎo)期也比較長。主要是皮層下中樞脫抑制 (興奮 )所致 。 ? 第四級 : 延腦生命中樞 (呼吸 、 循環(huán)中樞 )受抑制 ,應(yīng)立即減量或停藥 。 – 單獨使用適用于小手術(shù)，與其他麻藥合用適用于大和長時間手術(shù)。 – A、優(yōu)點 。 ? 近年來，非巴比妥類靜脈麻醉藥有所進展： – （ 1）鹽酸氯胺酮： OOHC H 3 C H 2C H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3NNS N aN H C H 3C lOH C l二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – ① 化學(xué)名： 2鄰氯苯基 2甲胺基 環(huán)己酮鹽酸鹽； – ②作用機制： ? 其為 中樞興奮性氨基酸遞質(zhì) NMDA（ N甲基門冬氨酸）受體的特異性阻斷藥。 ? 尤其適用于小兒、燒傷及危重病例的麻醉。約有 10％以原形隨尿排出體外。 ? 局部麻醉藥和全身麻醉藥的根本區(qū)別在于： – 局部麻醉藥與神經(jīng)膜上鈉離子通道的特定部位結(jié)合后，通過減少鈉離子穿過離子通道，影響膜電 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） – 位，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)；而全身麻醉藥則是通過影響神經(jīng)膜的物理性狀，如膜的流體性質(zhì)、通透性能等，而發(fā)揮作用。 ? 從爪晆古柯樹葉中分離得到的生物堿托哌可卡因，氣分