制劑處方工藝的變更研究思路(存儲(chǔ)版)
【正文】 167。 167。 2對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出 /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。 △ 使用不同容量的設(shè)備增加或替代原有凍干設(shè)備， 但該設(shè)備與原凍干設(shè)備操作參數(shù)不同。 研究驗(yàn)證工作 對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn) 對(duì)變更后至少 13批樣品進(jìn)行 36個(gè)月加速 及長(zhǎng)期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定情況進(jìn)行比較。 嗎氯貝胺膠囊 【 申請(qǐng)事項(xiàng) 】 修改處方及生產(chǎn)工藝。 4變更后三批產(chǎn)品室溫放置 12個(gè)月穩(wěn)定。 。 2 對(duì)變更前后三批產(chǎn)品溶出行為進(jìn)行了比較研究，結(jié)果基本一致。 3變更前后三批樣品室溫放置 12個(gè)月穩(wěn)定。 變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性?；驈脑瓱o(wú)菌生產(chǎn)線中刪除生產(chǎn)設(shè)備。 167。 II類(lèi)變更 167。 √ 變更前后藥物溶出 /釋放行為保持一致， 或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo) 保持一致。 167。 具體變更情況 √ 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 √ 增加、刪除或修改印子、標(biāo)記等 167。 √ 制劑生產(chǎn)設(shè)備的改變 √ 生產(chǎn)工藝的改變 √ 生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限底的改變 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響 I類(lèi)變更 對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)影響較小 II類(lèi)變更 證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響 III類(lèi)變更 證明對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響 I類(lèi)變更（ 1） 167。 ▲ 對(duì)于低溶解性 /高滲透性的藥物，藥物溶出過(guò)程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟。 對(duì) 于 非治療指數(shù)窄的藥物，一般只有以下情況可以考慮申請(qǐng)免除生物等效性研究。 DT滴眼液 【 申請(qǐng)事項(xiàng) 】 ① 變更處方 卡泊姆 934P→ 卡泊姆 974P 增加防腐劑 → 硼酸和 NLS ② 修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合態(tài) DT量降低 30﹪ ，游離態(tài)物增加 【 重點(diǎn)關(guān)注 】 本品為 DT與離子交換樹(shù)脂結(jié)合，降低了眼睛刺激，藥物緩釋提高療效。某藥物分散片 【申請(qǐng)事項(xiàng)】 生產(chǎn)無(wú)法放大申請(qǐng)?zhí)幏阶兏? 問(wèn)題：工藝不易控制 顆粒流動(dòng)相差 壓片粘沖 崩解時(shí)間 3min以上 原處方 現(xiàn)處方 處 方 組 成 藥物 250﹪ 填充劑 A 77g 交聯(lián) PVP 60g 甜味劑 3g 微晶纖維素 80g 低取代羥丙基纖維素 3g0 藥物 250g 填充劑 B 150g 交聯(lián) PVP 20g 甜味劑 3g 微晶纖維素 50g 低取代羥丙基纖維素 30g 硬脂酸鎂 適量 制粒 用水制粒粒 2040﹪ 乙醇制 變更及分析 ※ 原填充劑得到顆粒流動(dòng)性差，改用流動(dòng)性好的 輔料替代。 生物等效性情況？ 人體生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示變更前后產(chǎn)品生物等效。 討 論 當(dāng)變更對(duì)藥品產(chǎn)生顯著影響時(shí)，通過(guò)體外質(zhì)量比較性研究等可能無(wú)法判定變更后產(chǎn)品的等效性，需考慮進(jìn)行相關(guān)生物方面研究工作。 只要處方中沒(méi)有顯著影響藥物吸收的輔料，如變更前后溶出行為相似，一般可以考慮免除生物等效性研究。
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