【正文】 P— 安全、有效 GMP— 質(zhì)量 GSP— 質(zhì)量 GLP— 安全 一、 2021版 GMP基本要求 ? ?? 新增條款 ? 第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng) 估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 2021年 5月，美國(guó) FDA發(fā)布關(guān)于 ICH Q9的工業(yè)指南； ? 2021年 3月，歐盟正式將 ICH Q9納入 GMP認(rèn)證體系。 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 ? 國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀 ? 、企業(yè)缺乏風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) ? 目前國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的管理多數(shù)停留在通過(guò)直覺(jué)和經(jīng)驗(yàn)定性分析上。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也較片面，未全面進(jìn)行考慮，極有可能會(huì)忽略掉某些方面較為嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，甚至避重就輕。 三、風(fēng)險(xiǎn)管理的基本工具 ? 簡(jiǎn)單統(tǒng)計(jì)分析法 ? 流程圖法、魚(yú)骨圖法、超趨勢(shì)分析法。一旦失敗模式被建立。 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ? 偏差是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成之一?？赏ㄟ^(guò)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)來(lái)計(jì)算，風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN=O S D，其中， 0為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性， S為風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性。發(fā)生偏差產(chǎn)品是否放行必須根據(jù)偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度 (偏差嚴(yán)重性 )確定，應(yīng)從工藝風(fēng)險(xiǎn)的角度進(jìn)行評(píng)估。 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ?當(dāng)生產(chǎn)某批藥品裝量不合格的魚(yú)骨圖分析： 產(chǎn)品裝量低 料 人 機(jī) 法 環(huán) 定期抽檢控制 灌裝裝量調(diào)整 培訓(xùn) 灌裝控制閥片 灌裝壓力 灌裝物料性質(zhì) 裝量控制方法 室內(nèi)溫度 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ? 失敗模式及影響分析 (FMEA) ? 多品種共線（聚丙烯瓶裝生產(chǎn)線）生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估 ? 目的 ? 利用風(fēng)險(xiǎn)管理方法和工具，對(duì)聚丙烯瓶裝生產(chǎn)線共線生產(chǎn)時(shí)影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的各要素進(jìn)行分析評(píng)估，對(duì)存在的可能出現(xiàn)的混淆、污染或交叉污染風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施。正常血清氯濃度為 98106mmol/L，人體中鈉、氯離子主要通過(guò)下丘腦、垂體后葉和腎臟進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持體液容量和滲透壓的穩(wěn)定 葡萄糖注射液 100ml 250ml、 500ml 處方：葡萄糖 活性炭 注射用水 葡萄糖是人體主要的熱量來(lái)源之一，每 1克葡萄糖可產(chǎn)生 4大卡（ ）熱能，故被用來(lái)補(bǔ)充熱量。 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ? ?按照鈦棒、濾芯清洗消毒方法進(jìn)行清洗，并檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素合格。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)影響， 其行為在執(zhí)行 GMP過(guò)程中帶來(lái)的微小偏差 產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)污染 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，其行為未能完全符合 GMP要求 間接影響藥品質(zhì)量， 其行為未能完全符合 GMP 。 五、總結(jié) ? 風(fēng)險(xiǎn)管理中風(fēng)險(xiǎn)分析工具的應(yīng)用不是一成不變的，必須根據(jù)具體的問(wèn)題、具體的過(guò)程選擇合適的一種或多種工具進(jìn)行應(yīng)用。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理這種事前預(yù)防、事后評(píng)估的分析管理方式，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程各個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)了然于胸，更好地實(shí)現(xiàn)工藝的控制，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)管理理念及方法可以融入各種管理 SOP中。 對(duì)生產(chǎn)環(huán)境無(wú)影響， 其行為在執(zhí)行 GMP過(guò)程中帶來(lái)的微小偏差 高效過(guò)濾器破損 直接影響生產(chǎn)環(huán)境，其行為未能完全符合 GMP要求 間接影響生產(chǎn)環(huán)境， 其行為未能完全符合 GMP 。 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ? 嚴(yán)重程度（ S）打分標(biāo)準(zhǔn) 風(fēng)險(xiǎn)因素 嚴(yán)重性描述及打分 高 3分 中 2分 低 1分 原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中導(dǎo)致的交叉污染 直接影響生產(chǎn)環(huán)境或出現(xiàn)差錯(cuò)，其行為未能完全符合 GMP要求 間接影響藥品質(zhì)量， 其行為未能完全符合 GMP 。按照風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，將風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為 A（ 高）、 B（中）、 C（低）三個(gè)等級(jí)， 3分制最低分 1分，最高分為 27分， A級(jí)分?jǐn)?shù)段為 1927分， B級(jí)分?jǐn)?shù)段為1018分， C級(jí)分?jǐn)?shù)段為 19分。另外，葡萄糖是維持和調(diào)節(jié)腹膜透析液滲透壓的主要物質(zhì)。 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ? 共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析 操作 培訓(xùn) 器具清洗 配制罐清洗 管道清洗 物料暫存 物料活性 物料性狀 溶解度 產(chǎn)品類別 更換不同品種 清潔消毒方法 驗(yàn)證 工藝 生產(chǎn)環(huán)境 溶媒 空調(diào)系統(tǒng) 人 機(jī) 料 法 環(huán) 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ? 2 、風(fēng)險(xiǎn)分析 ? ：葡萄糖注射液 (100ml、250ml、 500ml)、氯化鈉注射液 (100ml、250ml、 500ml) 。 四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例 ? 魚(yú)骨圖的應(yīng)用 ? 魚(yú)骨圖一般可分為原因型和對(duì)策型兩種，分別對(duì)應(yīng)糾偏和預(yù)防行動(dòng)。如為 2級(jí)偏差 (中風(fēng)險(xiǎn) )，應(yīng)制訂糾正預(yù)防措施時(shí)間表，按時(shí)完成糾正預(yù)防措施。 ? 風(fēng)險(xiǎn)具備三個(gè)要素：風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性、風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、風(fēng)險(xiǎn)的檢測(cè)性。這種方法可與因果圖結(jié)合使用，依賴于人員對(duì)工藝的理解．以確定錯(cuò)誤因素。 三、風(fēng)險(xiǎn)管理的基本工具 ? 失敗模式及影響分析 (FMEA) ? FMEA是可靠性設(shè)計(jì)分析的一個(gè)重要工作項(xiàng)目。同樣，風(fēng)險(xiǎn)管理工具也需通過(guò)培訓(xùn)使使用者掌握，而培訓(xùn)的缺乏。 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 ? ? 多數(shù)企業(yè)存在風(fēng)險(xiǎn)的判斷依賴判斷者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的情況。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的第一步．一般包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)三部分：風(fēng)險(xiǎn)控制包括風(fēng)險(xiǎn)降低和接受風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)部分；風(fēng)險(xiǎn)回顧是指通過(guò)一段時(shí)間的運(yùn)行，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審核。 ? ?? ? ?? 風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用有三個(gè)層次的應(yīng)用： ? — 第一層次：理念 ? — 第二層次：系統(tǒng) ? — 第三層次：工具與方法 ? ?? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用范圍廣，