【正文】 的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 具體的臨床試驗(yàn)情況 待評(píng)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。 下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。 線性偏差應(yīng)不超過申請(qǐng)人給定值。 回收試驗(yàn)在臨床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與臨床樣本體積應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測(cè)定線性范圍內(nèi)）或純品，回收試驗(yàn)一般選取兩個(gè)或兩個(gè)以上濃度進(jìn)行，回收率應(yīng)在 90%— 110%之間。 （十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。 明確與甘油三酯檢測(cè)相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。 例如： 本試劑盒由試劑 2 和校準(zhǔn)品組成： 試劑 1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液 100mmol/L、三磷酸腺苷（ ATP）、甘油激酶（ GK） 1200U/L、甘油磷酸氧化酶 4000U/L、氯化鎂 23mmol/L、過氧化物酶 5KU/L； 試劑 2：三羥甲基氨基甲烷緩沖液 100mmol/L、 4氨基安替比林、脂蛋白脂酶 2500U/L、三磷酸腺苷 、 3， 5二氯 2羥基苯磺酸鈉 ；校準(zhǔn)品：為甘油三酯溶液，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至 GBW09148 或國(guó)際參考物質(zhì) SRM1595。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。 10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說明其確定方法。 采用不同方法學(xué)的試 劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。如曾進(jìn)行過說明 書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。 （五）關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求中分析靈敏度描述的說明：行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T1199— 2021 中分析靈敏度指的是產(chǎn)品功能靈敏度，而國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T26124— 2021中分析靈敏度，指的是產(chǎn)品校準(zhǔn)曲線斜率。 本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。 依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242 號(hào)），總膽固醇測(cè)定試劑屬于酯類檢測(cè)試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為 6840。低 TC血癥也有原發(fā)性的與繼發(fā)的，前者如家族性的無(wú)或低β脂蛋白血癥，后者如甲亢、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病等。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來(lái)源等。 分別測(cè)試樣本，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試 3 次，求出每個(gè)稀釋濃度測(cè)定結(jié)果的均值（ yi）。 10%范圍內(nèi)，即判為合格。如果大于等于 2 次的結(jié)果不符合，即判為不合格。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)（最終不得少于 7 個(gè)水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。 （三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供） 生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示； （樣本、試劑等）最適條件的研究資料等。病理狀態(tài)下，高TC 有原發(fā)與繼發(fā)兩類，原發(fā)的如家族性高膽固醇血癥（低密度脂蛋白受體缺陷）、家族性 apoB 缺陷癥、多源性高 TC、混合性高脂蛋白血癥。依據(jù) YY/T12272021《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》的要求，將膽固醇氧化酶 PAP法規(guī)范表述為 CHODPAP法。 第三篇：總膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 2 總膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)總膽固醇（ Totalcholesterol， TC）測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。 （四）關(guān)于線性偏差以及準(zhǔn)確度偏差說明：考慮到，如技術(shù)要求中線性偏差以及準(zhǔn)確度（比對(duì)試驗(yàn)）偏差均采用相對(duì)偏差進(jìn)行表述，當(dāng)對(duì)線性范圍中某一極低值樣本進(jìn)行線性范圍以及準(zhǔn)確度（比對(duì)試驗(yàn)）試驗(yàn)時(shí)，其試驗(yàn)結(jié)果采用絕對(duì)偏差符合申請(qǐng)人的規(guī)定更為合理。 17.【基本信息】 注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊(cè)人 /生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào) 委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào) 進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人 /生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式 18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào) /產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào) /產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。 14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。 檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、 EDTA 鈉鹽等對(duì)甘油三酯濃度造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。以磷酸甘油氧化酶（ GPO）氧化 3磷酸甘油（ G3P），然后以過氧化物酶（ POD）， 4氨基安替比林（ 4AAP）與 4氯酚（三者合稱 PAP）反應(yīng)顯色，在特定波長(zhǎng)處監(jiān)測(cè)吸光度值，可計(jì)算甘油三酯含量。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。 校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。 準(zhǔn)確度 相對(duì)偏差提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的血清測(cè)定，實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值偏差應(yīng)在177。 線性范圍 線性范圍應(yīng)至少達(dá)到 — 。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 9 號(hào)）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。 討論和結(jié)論 對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本 次臨床研究有無(wú)特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。 對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇 合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚 /偏差及相對(duì)偏倚 /偏差分析等。總體樣本數(shù)不少于 200例，異常值樣 本數(shù)不少于 80 例。 試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在 案并明確說明原因。下面僅對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。 藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢測(cè)限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測(cè)的因 素等。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2021年第 44 號(hào)）的相關(guān)要求。 依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242 號(hào)），甘油三酯檢測(cè)試劑屬于酯類檢測(cè)試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為 6840。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。 （五）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說明書聲稱一致。 15.【基本信息】根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號(hào)）的要求編寫。 12.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： （ 1）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了 HBsAg、 HIV1/2Ab、 HCVAb 等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。 （ 3）超出檢測(cè)范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。 （ 4）明確樣本檢測(cè)的操作步驟。 6.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容： （ 1）明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說明對(duì)采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應(yīng)說明樣本采集、處理及保存方式。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。 1.【預(yù)期用途】產(chǎn)品的預(yù)期用途建議描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測(cè)人血清或血漿或其他體液中 C肽的含量。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。 ：以 YY/T0316— 2021 附錄 H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危 害、對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并形成問題清單。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，以 y=a+bx 和R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x是對(duì)比試劑結(jié)果， b是方程斜率， a 是 y軸截距， R2 是判定系數(shù)， r 是相關(guān)系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b的 95%（或 99%）置信區(qū)間。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)一致，對(duì)比試劑的適用機(jī)型盡量相同，如不相同需評(píng)估不同機(jī)型間檢測(cè)結(jié)果的一致性后選用，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 （ 2）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗(yàn)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì) 結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。如無(wú)法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。將測(cè)定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r。將參考物質(zhì)配制成指定濃度的準(zhǔn)確度樣品進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算相對(duì)偏差。 （如適用）如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。 ，可以流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。 （二）主要原材料研究資料（如需提供） 劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。 C肽本身無(wú)生物活性，由于胰島素和 C肽是以等摩爾濃度分泌的，進(jìn)入血液后，大部分胰島素經(jīng)肝臟被滅活，而 C肽被肝臟攝取很少，加上 C肽降解速度比胰島素慢，所以血液中 C肽濃度比胰島素高，一般在 5 倍以上，故 C肽更能準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞的功能。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法標(biāo)記抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測(cè) C肽的免疫分析試劑，不適用于以膠體金或其他方法標(biāo)記的定性或半定量測(cè)定的 C肽試劑、用放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射測(cè)定試劑。 本指導(dǎo)原則是對(duì) C肽測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。 二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料 C肽（ CPeptide）又稱連接肽，是胰島β細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，它與胰島素有一個(gè)共同的前體─胰島素原。無(wú)論 1 型或 2 型糖尿病患者，初病時(shí)都應(yīng)通過檢測(cè) C肽或胰島素水平以判斷胰島β細(xì)胞功能。 、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料。 ：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。