【正文】 桃兒七、八角蓮均屬于我國的瀕危藥用植物，植物體內(nèi)含有木脂素類化合物，具有廣泛的生理活性，經(jīng)濟和藥用價值都比較高，尤其是在針對腫瘤的治療上有廣泛的應(yīng)用前景。特別是為了適應(yīng)隨著傳統(tǒng)中藥就要盡可能地逐步做到含單一明確成分的單方，這固然可以通過提純技術(shù)的提高來實現(xiàn)，但如果能夠?qū)ふ业焦砭识舅馗吆康男沦Y源，則顯然更有助于提高經(jīng)濟效益，而利用微生物生產(chǎn)抗生素單體的成功事例為發(fā)掘用于工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素類物質(zhì)的微生物資源提供了很好的啟迪。形成穩(wěn)定的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II一藥物分子復(fù)合物，造成DNA雙鏈或單鏈的斷裂，導(dǎo)致DNA異常重組；③抑制細(xì)胞對胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤等各類核苷的攝取，從而抑制細(xì)胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。中醫(yī)治療惡性腫瘤主張“辨病辨證”相結(jié)合，對腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤和胸部腫瘤的劑量可大一些，而對腸胃道腫瘤劑量要小一點，確有一定療效。我國目前所用鬼臼類生藥，主要包括八角蓮屬、桃兒七屬及山荷葉屬多種植物的根莖及根，具有祛風(fēng)濕、活血止痛、鎮(zhèn)咳平喘、祛痰等功能，近年來研究表明，鬼臼類中藥主要成分為鬼臼毒素類芳基四氫萘木脂素,具有較強的抗腫瘤、抗病毒活性，鬼臼黃酮及部分樹脂具有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。從鬼臼毒素資源植物考證、鬼臼毒素的研究現(xiàn)狀兩個方面闡述了目前鬼臼毒素的研究概況，旨在為鬼臼毒素資源植物的合理開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。3．試述產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用藥物的主要種類。3人群流行病學(xué)調(diào)查資料：在職業(yè)接觸人群或環(huán)境污染地區(qū)居民中進(jìn)行的調(diào)查藥物毒性的臨床觀察意外事故的原因追查對志愿人員的實驗與檢測。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。答⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。大鼠2年發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有： ⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變。⒉切除修復(fù)： ①核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。⒈染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。（28天短期毒性試驗）。④注射染毒。⑷聯(lián)合作用：①非交互作用；②交互作用試述聯(lián)合作用的類型。⑵共價結(jié)合：親電子劑以共價結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。②II相反應(yīng)主要——結(jié)合反應(yīng)。主要的影響因素： ①化學(xué)物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數(shù)接近于 1，易被吸收進(jìn)入血液。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：機體中可測出的生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)。危險度：指在具體條件下，某一種因素對機體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率，可分為絕對危險度和相對危險度。發(fā)育毒性（developmental toxicity）：出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。終致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。S9混合液：經(jīng)多氯聯(lián)苯處理后制備的肝勻漿，再經(jīng)9000g離心分離所得上清液，加上適當(dāng)?shù)木彌_液和輔助因子。損傷蓄積（damage accumulation）：如果在機體內(nèi)不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用，稱之為損傷蓄積（功能蓄積）。相加作用（addition joint action）：劑量相加作用指化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個外源化學(xué)物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。代謝活化（metabolic activation）：又稱生物活化（bioactivation），一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化。1質(zhì)反應(yīng)（quantal response）：屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。1慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch。毒物興奮效應(yīng)（Hormesis）：指毒物在低劑量時有刺激作用，而在高劑量時有抑制作用。現(xiàn)代毒理學(xué)（modern Toxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機制、安全性評價與危險性分析的科學(xué)。如果樣本抽取的大小和代表性不合適，也會產(chǎn)生不確定性。4簡述外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。4簡述發(fā)育毒性作用的特點。4試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。答：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。3簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。？主要有三種，包括基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿基臵換和移碼突變兩種類型染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異常的主要類型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。4錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。⑴生殖細(xì)胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾??；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾?。?。：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。⑸酶促反應(yīng)。答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。動式吸入染毒裝臵的組成：染毒柜、機械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。毒作用強度和死亡情況，初步評價讀物的杜小影特征，靶器官，劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）。檢測的終點：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。第二水平長期毒性試驗（第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗；（5）受試動物的藥代動力學(xué)研究；（6）行為試驗；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。第一篇：毒理學(xué)試題特異質(zhì)反應(yīng)用藥者先天遺傳異常引起的。第三水平長期毒性試驗（第二階段）（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年致癌試驗；（4）人類藥代動力學(xué)試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。1簡述Ames 試驗、微核試驗的基本原理。22急性毒性試驗方法的要點：a物質(zhì)蓄積：試驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用：有的化學(xué)物在長期接觸后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日26h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⑵體細(xì)胞：①癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機體啟動兩種修復(fù)為無誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。答：包括引發(fā)、促長、進(jìn)展三個階段。在選擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。答：⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。？a、毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作：在進(jìn)行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。外源化學(xué)物（Xenobiotics）：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進(jìn)入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。其基本形式是U型，雙相劑量反應(yīng)曲線。Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。1不確定系數(shù)（LIF）：根據(jù)所得的有害作用閾值量或最大無有作用劑量提出的安全限值時，為解決由動物資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度，當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。它們每一化學(xué)物以同樣的方式、相同的機制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。一般毒性：指外源化學(xué)物在一定的接觸劑量，一定的接觸時間和一定的接觸方式下對動物產(chǎn)生綜合效應(yīng)的能力。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是國內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變試驗的代謝活化系統(tǒng)?；危╩alformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷（異常）。致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對致畸物最為敏感，一般稱為危險期（critical period）或致畸敏感期。危險度評定（risk assessment）：以損害作用評定、劑量－反應(yīng)關(guān)系評定和接觸評定的各種參數(shù)為依據(jù)，對外源化學(xué)物對人群健康的危害程度作出估計。反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難； ②皮膚條件表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。⑶影響生物轉(zhuǎn)化因素： ①代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；②代謝酶的種屬差異和個體差異；③遺傳與代謝酶的多態(tài)性；④代謝飽和狀態(tài)；⑤其他。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。答：⑴非交互作用?①相加作用：劑量相加作用指化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個外源化學(xué)物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。簡述急性毒性試驗動物的選擇。⑵亞慢性毒性：是指實驗動物或人連續(xù)較長期（16月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。⒉后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。②堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。簡述化學(xué)致癌物的分類。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標(biāo)低于正常對照均值2個標(biāo)準(zhǔn)差。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。目的：主要是測定LD50或LC50，對受試物的急性毒性進(jìn)行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。4（GHS）包括5部分：導(dǎo)言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害、附件。4．舉例說明藥物引起神經(jīng)肌肉損害的臨床表現(xiàn)和機制。從鬼臼的藥源分析到分離鬼臼毒素；從生物合成到植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)增加產(chǎn)量的應(yīng)用；從構(gòu)效關(guān)系的研究到藥理活性研究已成為熱點一本文綜述相關(guān)研究的最新進(jìn)展。臨床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—1