【正文】 176。某個區(qū)域的空調關閉時間超過驗證的時間段87培養(yǎng)基灌裝試驗應考慮的因素n 培養(yǎng)基的選擇n 培養(yǎng)基促生長能力n 灌裝數(shù)量n 環(huán)境監(jiān)測方案n 收集和培養(yǎng)n 最差條件的挑戰(zhàn)88培養(yǎng)基的選擇n 適應廣譜微生物生長n 較好的澄明度，較小的粘度n 可除菌過濾n 常用培養(yǎng)基： 3％大豆胰蛋白肉湯（ TSB）粉針劑：? 聚乙二醇，乳糖和 /或肉湯粘稠的乳膏劑：n混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素 ： 有足夠的時間模擬實際生產時的操作 WFI系統(tǒng)）n 器具、容器的滅菌除熱原過程n 灌裝部件、膠塞的滅菌過程n 洗瓶、干熱去熱原過程n 配液灌、儲液罐及管道、凍干機滅菌過程n 過濾除菌過程n 灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測）n 容器密閉性n 綜合驗證：培養(yǎng)基灌裝試驗（工藝模擬實驗）n 實驗室控制（微生物測試標準方法、無菌檢查）66原輔料的控制n 無菌原料藥n 其本身的生產工藝應按無菌生產工藝驗證原則進行n 包裝和運輸應是考察重點n 非無菌原料或輔料n 盡可能降低微生物負荷 控制限度n 純度 n 設施設備進行改造主要困難有哪些？n 目前有哪些方案或對策？57注射劑的風險n風險 1操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。n 驗證時可進行挑戰(zhàn)試驗48培養(yǎng)基灌裝n 采用 FDA “無菌生產指南 ”的接受標準n 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應足以保證評價的有效性。mISO 5級 3 520 29ISO 7級 352 000 2930ISO 8級 35 20 000 29 300 39為什么 A級區(qū) 5181。無菌附錄及無菌工藝驗證 (1~8),是否在此時對工藝涉及到沒有經過培訓的人員？?□是 □否 26質量管理中的質量風險管理應用n 穩(wěn)定性研究n 結合 ICH其它指導原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產品質量的影響。FDA,召回??? 審計 /檢查??? n 新版 GMP特點概述 4FDA模式5?質量保證 (舉例 )??? 不合規(guī)情況??? 合同商管理6GMPICH Q10 藥品質量管理系統(tǒng)藥品研發(fā) 商業(yè)化生產 生命周期結束技術轉移試驗樣品管理層職責工藝過程的表現(xiàn)及產品質量監(jiān)控糾正 /預防措施 (CAPA) 變更控制管理層審核質量管理系統(tǒng)要素知識管理質量風險管理保證措施生產環(huán)節(jié)流程模式7質量管理體系供應商管理 API制劑生產非無菌無菌包裝QCn 我們如何應對 ?“科學的基于風險評估的產品質量管理理念 ”?鼓勵制藥業(yè)采用最新科研技術的成果?促進制藥業(yè)應用現(xiàn)代的質量管理技術?確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術發(fā)展?確保 FDA的資源最大限度地發(fā)揮作用近二十年制藥業(yè)環(huán)境的變化n 日益增加的藥品數(shù)量以及對公眾健康的影響n FDA的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨勢n FDA對規(guī)范產品質量的經驗和教訓的積累n 制藥科學和生產技術有了快速的發(fā)展n 生物技術藥物的出現(xiàn)和質量管理科學的發(fā)展新理念的發(fā)展風險管理的應用程序?風險回顧? ?風險評估?風險評價? 不接受?風險控制?風險分析?風險消減?風險確認?事件的回顧?風險的接受?開始風險管理程序? 風險管理的結果? ? ?風險評估的工具? 風險信息的交流?ICH2425生產中的質量風險管理應用n 驗證n 使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設備和清潔方法）n 確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證）n 對關鍵過程步驟和非關鍵過程步驟加以區(qū)分?！醴?是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損?□是 32質量風險評估功能或需求潛在問題 結 果或危害 s 分 類 原因 o 現(xiàn) 行措施 D RPN 改 進 措施 責 任原材料各種原輔料微生物狀況微生物負荷超標 5 中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度標準1 15物料存放中間產品存放微生物負荷超標5中等存放時限或條件不能滿足產品需要1 存放時限驗證SOP規(guī)定存放時間1 5應用示例1. 口服制劑的微生物限度檢查2. 工廠停電應對方案3. 偏差分級4. 驗證5. 項目實施風險評估就像。m粒子限度 29來源于 ISO14644 中的分級公式： Cn=10N () , Cn是限度值， N是級別， D是粒徑， 即對于 ISO 5級，按 5181。 ” 42WHO版本：n 02年版 GMP附錄 6n 與 03版 EU附錄 1絕大部分相同n 5um粒子（ 0 ~ 1 ）， A級微生物 ( 3 ~ 1)n 07年版 WHO《 藥品質量保證 》 指南及相關材料簡編第 2卷，第二更新版（ 2023）n 潔凈區(qū)分級保持不變， A級微生物 與 EU一致n 09修訂稿草案n 基本與 EU08版附錄 1保持一致，結構和語句基本相同n 增加了隔離器和吹 /灌 /封技術43EUn 03版n 08版 – 5大改變n 潔凈區(qū)分級標準n 潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測說明n 培養(yǎng)基罐裝接受標準n 微生物負荷測試要求n 軋蓋環(huán)境要求44其它n PIC/S – 等效采用 EU GMP附錄 1 n FDA – 無菌工藝指南n 只用 45取樣量、取樣點數(shù)、位置n ISO146441 有明確的采樣量的確定方法。/手套A級 ?1 ?1 ?1 ?1B級 10 5 5 5C級 100 50 25 －D級 200 100 50 －? 注：（ 1）表中各數(shù)值均為平均值。C級 ；。熱原的污染n風險 3–62?無菌凍干粉針劑生產工藝流程?配料 ?原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作?容器， WFI， 配液器具，環(huán)境，操作?膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程?西林瓶， WFI， 洗瓶機，干熱滅菌設備?氣體，容器管道?過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量?環(huán)境，人員操作，轉移?凍干機密閉性?壓蓋前儲存時間，轉移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性63無菌工藝無菌性的保證因素?水?原料藥?輔料?氣體?容器 /密封件?設施?容器、設備的清洗滅菌?配料、配液、過濾、灌裝全