【正文】 ? 藥品制劑的生產(chǎn)就是將原輔料按一定比例、方法和標準混合的過程，因此原輔料的質(zhì)量直接影響藥品制劑的質(zhì)量。 第 244條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如用不同溶劑的再結(jié)晶等。 ? 查看某一重大變更的檔案和記錄，了解變更依據(jù)、變更的風險評估、變更前的驗證、后續(xù)的穩(wěn)定性研究等。 ? 要考察回收溶劑或母液是否有質(zhì)量標準，是否如果檢測標準低于采購的溶劑，這個標準是否經(jīng)過驗證。一般來說，出于保密的原因，原料藥生產(chǎn)企業(yè)通常不愿意詳細解釋前段的生產(chǎn)工藝的操作細節(jié)和控制方法，采購方的審計員僅需考察一般的環(huán)境和管理狀況，如生產(chǎn)記錄、儀器校驗、原料、中間體的存放和交叉污染的風險等，不必詳細考察技術(shù)細節(jié)。 63 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 物料供應(yīng)商的質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容： ? 應(yīng)符合的注冊批準的質(zhì)量標準、規(guī)格和采購方的其他特殊要求； ? 供貨方必須進行所有必要的檢測，并保證數(shù)據(jù)的真實性； ? 如果原輔料生產(chǎn)商對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素做了變更，應(yīng)及時通知最終用戶； ? 如果供貨方因技術(shù)保密等理由拒絕透露某些關(guān)鍵技術(shù)信息，采購方可要求其承諾相關(guān)技術(shù)不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響。 ? 第 265條 企業(yè)應(yīng)當 對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案 ，檔案內(nèi)容應(yīng)當包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。 ? 第 259條 必要時，應(yīng)當對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn) ，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。 企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨立作出質(zhì)量評估。按照 《 藥品管理法 》 ，超過有效期的藥品屬于劣藥，而該法也將原料藥納入藥品范疇。 ? 一些影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵項目，即使藥典標準沒有規(guī)定，也應(yīng)逐批檢測。 40 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 質(zhì)量管理負責人與物料相關(guān)的職責（新版 GMP第 23條）： 1. 確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊批準的要求和質(zhì)量標準； …… 3. 確保完成所有必要的檢驗； 4. 批準質(zhì)量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程； 5. 審核和批準所有與質(zhì)量有關(guān)的變更； …… 11. 評估和批準物料供應(yīng)商； …… 14. 確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析； 15. 確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。 ? 應(yīng)設(shè)計一個耐用的質(zhì)量風險的文件管理系統(tǒng)，保證所有時候識別的不同級別的風險、所有的風險降低措施、其執(zhí)行情況和結(jié)果都能很好的歸檔（分別歸檔于不同的模塊），并且容易進行定期的回顧。 ? 部門的 QA監(jiān)督員應(yīng)當對上述內(nèi)容記錄在標準的表格上，會后對發(fā)現(xiàn)的問題按照固定的風險模塊進行分類，最后提交給 QA部門。基于知識管理系統(tǒng)的理念，這些信息也應(yīng)當通過合適的方式進行管理。 ? 應(yīng)針對調(diào)查結(jié)果制定出適當?shù)募m正預(yù)防措施（ CAPAs），并跟蹤和評估這些措施的效果。 ? QA人員可以與每一個部門一起，通過措施類型篩選出各自的風險降低項目的列表，并按照這一項目列表制定出各自的工作計劃。 ? QA部門應(yīng)按照模塊組織和計劃前瞻的和回顧的風險評估，這些活動的結(jié)果將成為PQS不斷完善的基礎(chǔ)。在系統(tǒng)的評估之后，會形成一份從所有影響因素中篩選出的關(guān)鍵影響因素清單 ? 以下是風險評估的幾項原則。 15 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 嚴格的變更控制程序是新版 GMP中的最基本理念： ? 要有程序保證對計劃變更進行預(yù)先的評估，其批準要先于實施，必要時應(yīng)考慮向法規(guī)當局備案和獲得批準 。這些技術(shù)方法和可接受標準應(yīng)通過驗證和確認程序的檢驗。 主動地設(shè)計和完善質(zhì)量體系：實踐中感覺受激勵和有成就感 ? PQS要求對所有影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素進行控制，但沒有也不可能提出哪些是關(guān)鍵因素， 因此這一體系必須建立在風險評估的基礎(chǔ)上。 ? GMP發(fā)展的第二個里程碑： 1978年 6月， FDA GMP發(fā)布的 《 藥品工藝檢查驗收標準 》 ，提出了驗證的要求。 4 2023/1/29 5 4/7/2023 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 2023年， FDA發(fā)布 《 基于風險的 21世紀的 cGMP》 ，提出在風險評估的基礎(chǔ)上將質(zhì)量設(shè)計到產(chǎn)品中，繼而 ICH 根據(jù)這一指導思想起草了指導文件 Q Q9和 Q10： ? Q8 – 藥品研發(fā)： ? CTPP和 CQAs ? CPP和設(shè)計空間 ? QbD和 PAT ? Q9 – 質(zhì)量風險管理（ QRM）： ? QRM的原則和程序 ? 規(guī)范的評估方法和應(yīng)用 ? Q10 – 藥品質(zhì)量體系（ PQS）： ? 藥品生命周期 ? 知識管理 ? 體系不斷完善 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 歐盟修訂了 EU GMP的第一章藥品質(zhì)量體系： ? 為了與 ICH Q10的理念和用詞相匹配 ? 用藥品質(zhì)量體系（ PQS）全面替代了質(zhì)量保證（ QA）， ? 將 ICH Q10納入 EU GMP 的第三部分，作為 GMP第一章的補充說明。 10 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機、料、法、環(huán)： – 人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標準、關(guān)鍵操作的標準、監(jiān)控標準等 – 廠房與設(shè)備維護：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準、清潔和維護標準等 – 倉儲與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標準、供應(yīng)商標準、倉儲運輸環(huán)境標準、控制標準和檢測方法等 – 生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標準，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準和檢測方法等 – 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標準、壓差和氣流控制標準、溫濕度標準等 ? 所有關(guān)鍵因素的控制標準都必須要符合。 ? 非計劃的變化（偏差）：包括任何形式的系統(tǒng)失效，偏差、缺陷或不合格產(chǎn)品，以及其他問題。 ? 問題： ? 貴企業(yè)是否有“影響藥品質(zhì)量的所有因素”的清單呢？ ? 如何確定“影響藥品質(zhì)量的所有因素”？ ? “有組織、有計劃的全部活動”包含了哪些活動？你們的質(zhì)量部門是否安排的計劃了足夠的這些活動？ 2. QRM計劃和組織實施 ? “影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素”是 QRM的管理對象： ? 對“所有因素”的識別是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)，因此質(zhì)量部門應(yīng)當有一份“所有因素”的清單。 2. QRM計劃和組織實施 ? 上述 QRM評估的檢查員手冊多次提出“風險管理計劃”的概念： ? 要有一份高層的文件描述企業(yè)的 QRM政策，其中包含范圍、方案和組織 QRM活動的時間表 ? QRM系統(tǒng)應(yīng)保證對質(zhì)量風險的評估是基于對風險的系統(tǒng)識別，并包含所有可能發(fā)生的風險 ? 能證明 QRM的運用 是有計劃的 ，而且 清晰的定義 了 QRM的關(guān)鍵要素 并形成文件 ? 在 QRM開始執(zhí)行之后，企業(yè)應(yīng)將定期回顧 風險管理計劃中風險評估和輸出的準確性 ，并形成文件 2. QRM計劃和組織實施 ? 應(yīng)制定一份高級別文件， QRM主文件，作為計劃的和系統(tǒng)的 QRM活動的依據(jù)，它應(yīng)包含以下內(nèi)容： ? 公司的 QRM的方針政策 ? QRM的適用范圍和模塊劃分 ? QRM的組織結(jié)構(gòu)和評估團隊 ? 職責劃分和決策程序 ? 風險評估的程序和相關(guān)工具 ? 文件體系和相關(guān)表格 ? 下層文件： QRM 年度計劃 2. QRM計劃和組織實施 ? 有組織、有計劃的質(zhì)量風險管理活動： ? ICH Q10 …… 體系的設(shè)計應(yīng)適當?shù)亟Y(jié)合風險管理原則，包括采用適當?shù)墓ぞ摺? ? 將每一項風險因素的得分與預(yù)先在 FMEA方法 SOP中設(shè)定的風險可接受限度相比較，可以做出是否需要采取風險降低措施的決定。 ? 當用人員失誤作為原因時，應(yīng)當論證其他基于工藝、程序或系統(tǒng)的失誤或問題（如果存在的話）沒有被忽略。這樣的會議通常會處理小的風險或不良趨勢，這些問題或趨勢一般不會啟動偏差報告。然后通過風險分析決定是否采取風險降低措施。 2. QRM計劃和組織實施 ? 風險回顧或回顧性風險評估（續(xù)）： ? 風險回顧的一個重要目標是審核風險降低措施的有效性，這類審核通常會與風險事件的審查相結(jié)合。 39 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? WHO GMP: 第 ：質(zhì)量管理負責人有義務(wù)協(xié)同其他部門批準能提供符合要求的起始物料和包裝材料的供應(yīng)商； 第 ：在批準供應(yīng)商并將其列入合法供應(yīng)商名單之前，首先要評估供應(yīng)商。 原料藥 關(guān)鍵物料 物料 3. 原輔料管理 關(guān)鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料 ? 為什么關(guān)鍵？（以片劑為例） ? 對含量和雜質(zhì)含量的影響 ? 主要取決于原料藥（核心物料） ? 對含量均一度的影響 ? 對原料藥分散度有影響的部分輔料 ? 對生物利用度的影響 ? 原料藥：粉體性質(zhì)、晶型