【正文】 對Cmax 的要求比 FDA明顯偏低。 ? 目的：通過預(yù)試驗，可以進一步驗證建立的生物樣本測定方法的可行性，考察藥物個體內(nèi)的變異性，驗證取樣點設(shè)計的合理性，并提供其他有益的信息。 ① 所含原料藥為高溶解和高滲透性藥物 (即生物藥劑學 BCS分類 I的藥物 )，且試驗制劑與參比制劑均能快速溶出。用于生物等效性試驗的樣品應(yīng)由試驗機構(gòu)從注冊申請人提交的樣品中隨機抽取，剩余樣品由試驗機構(gòu)封存。 ? 內(nèi)源性物質(zhì)的干擾影響 ? 某些藥物屬于人體內(nèi)存在的化合物，如某些氨基酸、維生素、微量元素、氨基葡萄糖等，需要在試驗設(shè)計中增加空白對照血樣，根據(jù)不同的情況設(shè)計不同的基底扣除方法：①內(nèi)源性物質(zhì)體內(nèi)濃度較為穩(wěn)定不隨時間變化，則扣除個體的內(nèi)源性物質(zhì)給藥前濃度的均值；②濃度隨時間變化，則個體整個取樣過程點都要取對應(yīng)的空白血樣，進行點對點的本底扣除，即扣除個體內(nèi)源性物質(zhì)給藥前的 AUC，不能只取 1個空白血樣點來作為整個試驗樣品的空白基底。 ? 包括：樣本室溫放置的穩(wěn)定性，短期、長期貯存穩(wěn)定性，凍融穩(wěn)定性，制備后測試期間穩(wěn)定性，對照液和內(nèi)標液的穩(wěn)定性等。 ? 中試規(guī)模通常是指 10萬片 /粒、袋以上。 ? （ 2）資料要求：申報資料中應(yīng)明確寫出是否對每一個規(guī)格均進行了等效性試驗，如不是，則要提供充分理由進行說明。 ? 新藥研發(fā)過程中不同人員的思想觀、認識觀 ? ? 長期以來因知識面不夠、以仿制藥為主的研發(fā)狀況、兩報兩批 注冊方式等，帶來的錯誤觀念 重體外，輕體內(nèi)！ 把藥學研究當成了藥品開發(fā)的主戰(zhàn)場！ ? 試驗設(shè)計 ? 受試者例數(shù)不能滿足要求 ? 大多數(shù)藥物為 18~24例，但對于高變異性藥物（個體內(nèi)變異＞ 30%），需要增加受試樣本量，具體數(shù)量需要根據(jù)變異程度按照統(tǒng)計學原理計算得到。 特性鑒定 雜質(zhì)譜分析 如出現(xiàn)高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)，且原研藥無此雜質(zhì)，則不可接受，推薦采用各種方式除去該雜質(zhì)；或者進行毒理及大臨床試驗，證明其安全性并確定控制限度，但不推薦后者方法。 注意必須說明是否存在遺傳毒性類的雜質(zhì)！如有，則要詳細研究、嚴格控制（通常是 ppm水平，需要單獨檢測） 雜質(zhì)的要求 特性鑒定 （ 1）雜質(zhì)譜的概念：包括藥物中各種潛在雜質(zhì)的種類、來源、含量、結(jié)構(gòu)及活性等的信息總和。 （ 3）晶型、結(jié)晶水 /溶劑化物、多組分藥物等要具備相應(yīng)特征。 大部分未做到 只有當申報資料能夠證明所提供的制備工藝理論上符合科學原理，各步工藝均有充足的試驗數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。 采用 生產(chǎn)工藝和參數(shù)，或至少關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)與注冊批基本一致 的中試樣品及其各步中間體，進行質(zhì)量研究的全部方法學驗證，完成質(zhì)量標準的建立；并對產(chǎn)品進行初步的穩(wěn)定性加速試驗，為注冊申報的樣品制備提供依據(jù)。 實驗室小試階段研究 應(yīng)對各步反應(yīng)進行系統(tǒng)而深入的研究，確定： 哪些因素會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度。 ? 最終仍然選擇 a法！ ? ③其它雜質(zhì)： GC圖譜中顯示除溴代物外尚有多個其它高于 %的雜質(zhì)峰，經(jīng) GCMS檢測發(fā)現(xiàn)，其它雜質(zhì)為非鹵代物，在工藝中不會參與反應(yīng)，故無需進行控制 即雜質(zhì)及其限度均是從其是否會影響成品的質(zhì)量角度出發(fā)來制定控制標準！ ? ④成品的雜質(zhì)控制策略：起始物料、部分中間體與成品的結(jié)構(gòu)差異大，采用在一個色譜條件下監(jiān)控所有的起始物料和中間體難度極大，費時費力，沒有必要?？刂圃?以內(nèi)則后續(xù)無需再研究。 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。 ? （ 2）起始物料 Ⅱ A具有 2個手性中心，如果作為起始物料的技術(shù)要求如下：對 1個對映異構(gòu)體進行控制，對其它 2個非對映異構(gòu)體也要進行控制，并采用其雜質(zhì)對照品在合成過程中的每一步研究其傳遞和清除情況。 舉例進行說明！ 只能證明水平有限，不勝任此項研究工作??！ ? 路線選擇分析 例 1：坎地沙坦酯 ? 起始物料坎地沙坦有成熟的化工原料供應(yīng) ? 可以提供起始物料的合成工藝 ? 對坎地沙坦進行了詳細的雜質(zhì)分析和質(zhì)量研究，并建立完善的質(zhì)量標準 ? 例 2：培美曲賽合成雜質(zhì)分析 根據(jù)標準控制的雜質(zhì)倒推法 ? 雜質(zhì) A、 D為 BP/EP中控制的已知雜質(zhì) ? 雜質(zhì)來源分析： ? （ 1）雜質(zhì) A為起始物料左面下部的 N上多一個甲基的雜質(zhì)（命名為雜 A前體），一直反應(yīng)帶到成品中，屬于起始物料的雜質(zhì)引入的工藝雜質(zhì)。 （四） 原料藥開發(fā)中存在的主要問題 如采用此方式，或 3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。 注冊研究的主體錯位 科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率 研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。 工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工藝需予以標注。 中國的醫(yī)藥市場是個不規(guī)范的畸形物 藥品招標、以藥養(yǎng)醫(yī)、拿回扣等！ 雖然在不斷的改變政策以防止此類問題，但仍然會有各種變通的對策。 ? （ 4）缺乏職業(yè)道德及獻身精神 ? 對研制的制劑樣品，有相當部分的研究者竟然沒有一次嘗試過口感或試用！ 這種人不配做藥品的研發(fā)人員?。。? ? 屠呦呦教授及其合作伙伴為研究青蒿素曾經(jīng)給自己用藥，而帶來肝臟的損害。 （二）政策解讀 ? 優(yōu)先審評藥物具體的遴選標準、操作程序、審評辦法的配套措施尚未正式出臺，“神秘感”較強。加大對兒童用藥安全宣傳，積極向醫(yī)師和患兒家長普及兒童用藥知識。 國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見 國食藥監(jiān)注 [2023]37號 ? （七）探索建立上市價值評估制度。 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品 注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（ 2023年第 140號） ? 具體內(nèi)容： ? 二、實行部分仿制藥優(yōu)先審評 （四）確立仿制藥優(yōu)先審評領(lǐng)域。改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外。 ? 解讀 ? （ 1）明確 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 的范圍。 對市場銷售有顯著的意義！ ? 其它非主流的可有可無產(chǎn)品，建議以溶出度曲線評價為主。 ? （ 3）對研究工作不充分的注冊申請人，特別是對不踏實做研究，想走投機取巧，搶報占坑行為者是沉重打擊。 ? （ 3）已注冊申報仿制藥品種審評方式的變化 ? ①需要進行生物等效性試驗的固體制劑，實行備案制管理，按照 《立卷審查 》 的技術(shù)要求初審，通過者自行進行生物等效性試驗。 適用范圍：直接進行生產(chǎn)注冊，且需要進行生物等效性 試驗研究的仿制藥品。 內(nèi)已上市 （一）新藥分類 國家大政方針 全民創(chuàng)新，全民創(chuàng)業(yè)！ 大勢所趨，藥監(jiān)局必須符合國策！ （二）對“上市許可持有人制度”的評價 變化：把產(chǎn)品的批準文號和產(chǎn)品生產(chǎn)兩者分離！ 實行范圍：暫定在“新藥”進行試點，有可能擴大到“創(chuàng)新型新藥”。 ? 原因分析 藥物本身存在種族差異！如心得安、非布司他、 羅氟司特等。 仿制藥品 國外上市但未在國內(nèi)上市 國內(nèi)已上市 （一）新藥分類 （一）新藥分類 原分類 ? （ 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； ? （ 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； ? （ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； ? （ 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。 新的分類預(yù)測 維持原有不變，但可能把“不改變給藥途徑，合理的普通改劑型”歸入其中。 由各省級藥監(jiān)部門的受理，改變?yōu)閲揖旨薪y(tǒng)一受理 ? 備案制：注冊資料受理后一個月內(nèi)，藥審中心按照類似“立卷審 查”的形式進行預(yù)審，做出容許申請人自行開展生物等效性研究，或退審的意見。 ? （ 2）分不同情況區(qū)別處理 ? ①國內(nèi)有原研藥的上市的，必須與原研藥進行對比研究，達到一致才能批準。對不符合規(guī)定的，及時作出不予批準的決定；符合規(guī)定的，按申報順序依次作出審批決定并制發(fā)批準證明文件。 ? （ 1）體外溶出度評價派：認為 90%左右的藥物可以僅憑溶出度的 4條曲線一致性對比，即可達到體內(nèi)效果的一致。再評價期間，不受理仿制其藥品的注冊申請；已受理的退回申請，待評價結(jié)果出來后由企業(yè)重新申報。在開展仿制和補充申請的研究時，首先應(yīng)從化合物的安全性和有效性、劑型合理性、規(guī)格合理性等方面考慮擬品種的立題合理性。申請人提出的兒童用藥注冊申請和申請人在歐盟、美國藥品審批機構(gòu)同步申請注冊的藥品，實行單獨排隊，加快審評審批。 （六）進一步明確仿制藥的技術(shù)審評重點。 （十三）加強兒童用藥管理。 ? 仿制藥優(yōu)先審評品種的確立方式 ? 由中心相關(guān)部門根據(jù)上述規(guī)定討論確定。 劑型設(shè)計的亮點 給藥體積與給藥對象相適應(yīng) ? （ 3）藥物性質(zhì)與劑型的選擇 ? 例：鹽酸氨溴索分散片 ? 對口腔具有較強的局部麻醉作用，使口腔麻痹失去知覺。 ? 存在的問題 ? （ 1）眾多研究單位（非生產(chǎn)企業(yè)）的申請人有意把“首家注冊”與“首仿藥”搞混淆。 審評人員 研究人員 研究主體及工作重點 從實驗室到中試、大生產(chǎn)的發(fā)展性、連貫性、成熟性，重點關(guān)注大生產(chǎn)的可行性；各階段研究工作的主體不同，但總體上必須由研究單位轉(zhuǎn)向生產(chǎn)企業(yè)全體部門，而不僅僅是研發(fā)部 各階段研究各自為陣，工作脫節(jié)，互不銜接。 本質(zhì)性差別！ 關(guān)注點之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因?。。? 實驗室或中試水平 VS藥品生產(chǎn) GMP規(guī)范下的大生產(chǎn)化 （三）指導(dǎo)思想方面存在的問題 審評老師： 關(guān)注點在是否可實現(xiàn) →商業(yè)化大生產(chǎn)?。?！ 注冊申請人：關(guān)注點停留在 注冊批 ← 臨床樣品的制備（強烈推薦）、生產(chǎn)注冊和現(xiàn)場動態(tài)核查批次 的生產(chǎn)均應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備， 批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備所容許的能力范圍內(nèi)。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。 如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時進行必要的變更研究。 ? 技術(shù)要求： ? 此步反應(yīng)必須監(jiān)控該前體雜質(zhì)的情況，要求同上。 （ 1） 該項資料的目的 體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料 。 不要求達到原料藥的質(zhì)量標準水平，一般采用 面積歸一化 的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測限）。缺點是物料達標的少，采購困難。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責人等）簽署。 生產(chǎn)信息 — 工藝驗證和評價