【正文】 196【 藥物相互作用 】 ? 抗心律失常藥奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮和普羅帕酮與地高辛合用，可使后者腎清除率下降、表觀分布容積降低，血漿 地高辛濃度增高 50%以上。個體化用藥 方案是關(guān)鍵216。? 疾病因素： 心肌缺血 時，對強心苷引發(fā)的心肌遲后除極及觸發(fā)活動尤為敏感，易致心律失常。 肥厚型心肌病伴左心室流出道狹窄，亦應(yīng)避免使用強心苷 。187【 臨床應(yīng)用及評價 】 強心苷主要用于治療 CHF和某些類型的心律失常。地高辛通過 RAAS，降低血漿腎素的活性，進而減少血管緊張素 Ⅱ 及醛固酮的分泌，保護心臟。 182【 藥理作用與機制 】216。毒毛花苷 K（ strophantin K） 強心苷類 180理化性質(zhì)決定體內(nèi)過程：? 慢效強心苷：洋地黃毒苷（ digitoxin）。? 密切觀察血流動力學(xué)狀態(tài)，及時調(diào)整臨床用藥劑量： CHF患者使用 β 受體阻斷藥治療有可能出現(xiàn)低血壓反應(yīng) ，應(yīng)適時減量。血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗藥 171216。在使用 ACEI初期，應(yīng)減少強效利尿藥的劑量。醛固酮受體拮抗藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及相關(guān)受體拮抗藥167【 藥理作用與機制 】216。腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)（ RAAS）抑制藥① 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥② 血管緊張素 Ⅱ 受體阻斷藥③ 醛固酮受體拮抗藥216。162，實施個體化治療方案 抗心律失常藥物的多數(shù)不良反應(yīng)與藥物用量過大或血藥濃度偏高有關(guān)。陣發(fā)性室上性心動過速應(yīng)首選此藥? 治療房顫僅減慢心室率，難以恢復(fù)竇性心律。216。216。? 抗氧自由基? 無翻轉(zhuǎn)使用依賴性 (reverse use dependence) 151胺碘酮【 臨床應(yīng)用 】 廣譜? 心房撲動、心房纖顫和室上性心動過速，預(yù)激綜合征。? 治疔運動引起的室性心動過速，麻醉、嗜鉻細胞瘤、甲亢引起的室性心律失常，洋地黃類藥物中毒的室上性或室性心律失常均有效。216。Na+內(nèi)流 0相 Vmax 傳導(dǎo)性　 消除折返216。? 心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常?？s短房室結(jié)、普肯耶纖維 APD和 ERP，相對延長 ERP。 對傳導(dǎo)性的影響：缺血區(qū)普肯耶纖維，抑制 Na+內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，單向阻滯 雙向阻滯 細胞外低血鉀時，利多卡因可促進 3期 K+外流，引起超極化而改善傳導(dǎo)對正常心肌影響小137利多卡因?qū)π募?AP、心電圖及 ERP/APD 比值的影響ERP/APD比值01 234 20 020406080100動作電位時相Q ST相應(yīng)心電圖 QT↓RERPAPD138利多卡因【 體內(nèi)過程 】? 口服無效，首關(guān)消除明顯。肝、腎功能不全者慎用此藥。中樞不良反應(yīng)為幻覺、精神失常等。抑制浦肯野纖維的自律性，治療濃度能降低快反應(yīng)細胞動作電位 0相上升最大速率，因而減慢傳導(dǎo)速度，使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯而取消折返激動?？岫p慢三環(huán)類抗抑郁藥、可待因在肝臟的代謝，西咪替丁、鈣通道阻滯藥減慢奎尼丁在肝臟的代謝。 125【不良反應(yīng)】 奎尼丁暈厥或猝死是偶見的嚴重不良反應(yīng)，發(fā)作時患者意識突然喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性心動過速，甚至室顫而死。心肌局部缺血時，由于浦肯野纖維的不應(yīng)期縮短或不一致，造成鄰近細胞復(fù)極不均一而形成折返，奎尼丁延長有效不應(yīng)期并使其均一化，從而消除折返激動引起的心律失常。 本品血漿消除半衰期為 5～ 8h。216。117三、抗心律失常藥物的分類I類：鈉通道阻滯藥，根據(jù)阻滯鈉通道特性和程度的不同，及對鉀離子通道和 APD影響的差異又將其分為 IA、 IB、 IC三個亞類。 ，防止觸發(fā)活動 主要是減少細胞內(nèi)鈣的蓄積，鈣通道阻滯藥能有效地發(fā)揮這一作用；此外，能抑制一過性鈉內(nèi)流藥物，也能減少遲后除極（如鈉通道阻滯藥利多卡因）。 110早后除極與觸發(fā)活動 A 早后除極的膜電位變化 B 早后除極引起第二個動作電位 C 早后除極引起一連串觸發(fā)動作電位111（二）沖動傳導(dǎo)障礙 包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯。如工作肌細胞在缺血、缺氧條件下也會出現(xiàn)自律性。從 0相除極開始到此之前的一段時間即為有效不應(yīng)期（ ERP）， 它反映了快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時間。216。心肌細胞正常電生理特性103抗心律失常藥自律性（ automaticity） 部分心肌細胞能在沒有外來刺激的條件下 ,自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性 ,稱為自律性。 1相 K+外流，膜電位降至 0mV左右。鈣通道阻滯藥、 ?受體阻斷藥和硝酸酯，二氫吡啶類和硝酸酯類可擴張心外膜冠狀血管，二氫吡啶類降低后負荷，硝酸酯類降低前負荷， ?受體阻斷藥減慢心率和減弱心肌收縮力，因此三藥合用無論是理論上，還是臨床實踐上都被證實是有益的。除了阿司匹林和肝素治療外，也可用硝酸甘油和 ?阻滯劑作抗缺血治療，頑固性病人應(yīng)加用鈣通道阻滯藥（非二氫吡啶類，如維拉帕米或地爾硫?）。心動過緩、嚴重心功能不全、低血壓、血脂異常、房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘者禁用。 硝酸甘油與普萘洛爾合用可增效，原因 ① 兩藥均可降低心肌耗氧量；② 普萘洛爾可糾正硝酸甘油反射性引起的心率加快；③ 硝酸甘油可糾正普萘洛爾引起的心室容積增大；87【 臨床應(yīng)用 】216。84216。 普萘洛爾可消除硝苯地平引起的反射性心動過速；216。 連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性，與生成 NO過程中巰基耗竭有關(guān)。3. 心功能不全 急性左心衰 ， CHF需與強心苷合用。優(yōu)點：縮小心室容積 → 心室壁肌張力 ↓缺點：反射性心率 ↑ ，合用普萘洛爾可避免。74? 增加心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。二、 硝酸酯類和亞硝酸酯類72【 體內(nèi)過程 】 口服首關(guān)消除大。動脈張力直接控制外周血管阻力，因而決定動脈血壓。216。 科學(xué)的理論基礎(chǔ)及選擇性的作用機理216。?慢性腎臟病 ??SNP/300600bpl5?blockersCalcium 聯(lián)合用藥可使 60%～ 80%的患者達標(biāo)216。216。高效利尿藥不作為輕癥高血壓的一線藥，而用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。主要用于高血壓危象時，快速控制血壓；也可用于具有氮質(zhì)血癥的腎功能不全高血壓患者。高敏反應(yīng)：皮疹、光敏性、發(fā)熱等。 長期單獨應(yīng)用，應(yīng)與保鉀藥合用。（一） 噻嗪類（ thiazides）44216?？捎糜诟鞣N病因、不同嚴重程度高血壓的初次治療。腎血流量增加。216。有誘發(fā)支氣管哮喘等副作用。β β 2受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾、普萘洛爾（propranolol，心得安）216。臨床應(yīng)用與評價35216。216。其主要差別是對心臟 β 1受體的選擇性，內(nèi)在擬交感活性、生物利用度和體內(nèi)消除速率等。 硝苯地平控釋片口服后約 6小時達平臺 ,波動小 ,作用可持續(xù) 24小時?？垢哐獕核幊＿x用前者。216。 適用于各期高血壓病、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓及充血性心衰。高血鉀：可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥， β 受體阻斷藥及補鉀的病人。216。臨床應(yīng)用與評價20216。216。血壓的體液調(diào)節(jié) （ 1）腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) （ 2）精氨酸加壓素 （ 3）內(nèi)皮衍生性舒張因子 （ 4）內(nèi)皮素 （ 5）緩激酞和血管舒張素 （ 6）心鈉素216?！?090～ 99100～ 109≥110＜ 90注：收縮壓和舒張壓不同級別時，以較高級別作為標(biāo)準(zhǔn)正常血壓正常高值高血壓 　 1級高血壓（輕度）　 2級高血壓（中度）　 3級高血壓（重度）單純收縮期高血壓2023中國高血壓防治指南10216。定義：高血壓病是 “ 一種由多種病因相互作用所致的、復(fù)雜的、進行性的 心血管 (CV)綜合征 ” 。 英國 35～ 64歲的患病率為 42%6216。臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué) 第第 5版版主 編 李 俊第十八章 心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥 3目 錄 第 1節(jié) 抗高血壓藥的臨床應(yīng)用 第 2節(jié) 心絞痛的臨床用藥 第 3節(jié) 心律失常的臨床用藥 第 4節(jié) 心力衰竭的臨床用藥 第 5節(jié) 動脈粥樣硬化的臨床用藥4 目前在世界范圍內(nèi)大約有 10余億人 患高血壓??；我國有將近 高血壓患者，已成為了高血壓病大國?；疾÷拭黠@上升 216。216。原發(fā)性高血壓 ，約占 90%，病因未明 ,主要是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。 腎素對血壓的調(diào)節(jié)15抗高血壓藥作用部位及機制中樞性降壓藥β 受體阻斷藥 減少交感神經(jīng)放電活動（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β 受體阻斷藥 減慢心率和減弱收縮力 （減少心排出量）α 受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴張藥RAS抑制藥鉀通道開放藥舒張血管平滑?。ń档屯庵茏枇Γ├蛩嶳AS抑制藥β 受體阻斷藥 降低血容量 （減少心排出量）16216。 對糖、脂代謝無不良作用，能改善胰島素抵抗。降壓作用強且迅速。副作用小，不增快心率，不引起直立性低血壓。216。療效與卡托普利相似，但降壓作用強而持久。 可產(chǎn)生 ACEI抑制 AⅡ 所致的副作用，其作用和 AⅡ 作用的降低呈非相關(guān)依賴性，本品不引起干咳，引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率較低。216。30 非洛地平： 是一種對血管有高度選擇性、長效而少負性肌力作用且具輕微利尿排鈉作用的鈣拮抗劑，常用劑量為每日1次 5～ 10mg。216。對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好。一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。對 β β 2受體無選擇性，無內(nèi)在擬交感活性。根據(jù)其對 β 受體選擇性不同分為以下三類37216。對 β 1受體有選擇性阻斷，對 β 2受體作用較弱，哮喘病人仍需慎用。? 適用于治療各型高血壓，靜脈注射可治療高血壓危象。 ? 不良反應(yīng)可出現(xiàn)頭痛、口干、周圍性水腫和體重增加，并且首次給藥時可出現(xiàn)明顯的首劑現(xiàn)象，即直立性低血壓。 口服生物利用度為 60％～ 90％， tmax1～ 3h。45216。216。（二）袢利尿藥47216。由于排 Na+是利尿藥降壓的重要原因，因此對于患者一般 中度限鈉 ，每天 5～ 8g。老年高血 壓 患者目 標(biāo) 血 壓為 150/90mmHg以下，主要是根據(jù)已有的 臨 床 試驗 目 標(biāo)值 ,同 時 考 慮 到老年高血 壓患者收 縮壓 的控制 難 度相 對較 大及自身特點。 2級高血壓以上或高于目標(biāo)值 20mmHg以上需聯(lián)合用藥216。antagonistsACESNPs/基因C A G C G C A A C T5’ 3’染色體CYP2C9 基因第 430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T低酶活性細胞細胞核染色體基因堿基DNA分子n 9個外顯子n 全長 55kbn 編碼 490個氨基酸10 占人類遺傳變異的 90%SNP為第三代遺傳標(biāo)志 ,人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等都可能與 SNP有關(guān) 61 非 遺傳 因素使個體化治 療 復(fù) 雜 化： 62 各類降壓藥的強適應(yīng)證ARB?高危心血管病 簡單的藥代動力學(xué)216。心絞痛分為穩(wěn)定型心絞痛、變異型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛。 70216。舌下含服易經(jīng)口腔黏膜迅速吸收，維持 20～ 30min。通過降低左心室舒張末期壓力。771. 防治各型心絞痛216。 79【 不良反應(yīng) 】216。（與SH結(jié)合生成亞硝基硫醇后生成 NO）。 硝苯地平可抵消普萘洛爾收縮血管的作用。 降低心肌耗氧量：阻斷心肌 β 1受體 → 心肌收縮力 ↓→ 心率 ↓→ 心肌耗氧量 ↓ ；216。 穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，對伴高血壓及心律失常者更適用。89（一）心絞痛的治療原則? 消除引起冠狀動脈硬化的誘發(fā)因素，如吸煙、高脂血癥、高血壓。（二）各種類型心絞痛的治療92216。94六、急性心肌梗死的藥物治療治療原則：最大限度地減輕患者痛苦，縮小心肌梗死范圍和防治并發(fā)癥。 2相 Ca2+內(nèi)流，同時少量 Na+ 內(nèi)流、 K+外流，膜電位維持在 0mV左右，又稱平臺期。動作電位 4相自動除極速率（斜率）決定自律性?？旆磻?yīng)自律細胞 0相除極化是由鈉內(nèi)流決定。216。這種異常自律性向周圍組織擴布就會產(chǎn)生心律失常。表現(xiàn)為緩慢型心律失常。115（三）改變膜反應(yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動，以取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動。? IA類 :代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。IV類：鈣拮抗藥，代表藥有維拉帕米、地爾硫?等。老年患者、心力衰竭或肝、腎功能明顯受損的患者，本品消除半衰期延長，故臨床用量應(yīng)酌情減少。 此外，該藥還可減少 Ca2+內(nèi)流，具有負性肌力作用。 奎尼丁阻斷 α