drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥-免費(fèi)閱讀
【正文】 藥物的 ADME/T過(guò)程影響著藥物研究開(kāi)發(fā)的成功與否。微囊或微球統(tǒng)稱為 微粒（ Microparticles）。 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 —— 優(yōu)化分布容積 固體分散體（ Solid Dispersion） 包合物（ Inclusion Compounds） 微乳（ Microemulsions） 乳劑（ Emulsion） 微粒（ Microparticles） 微囊（ Microcapsules） 微球（ Microspheres） 納米粒（ Nanoparticles） 納米球（ Nanospheres） 納米囊（ Nanocapsules） 脂質(zhì)體（ Liposomes） …… 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 ——制劑方法 生物藥劑學(xué)分類法（ BCS） 類型 溶解度 滲透性 注 釋 Ⅰ 高 高 溶解好且易于吸收，對(duì)速釋藥物不存在生物利用度問(wèn)題 Ⅱ 低 高 溶解度受到限制，但能很好吸收，生物利用度受到劑型和釋藥速度的控制。 類藥性預(yù)測(cè)方法 ——神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 1 2 3 4 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 類藥性及其測(cè)量方法 類藥性預(yù)測(cè)方法 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中引入穩(wěn)定性基團(tuán)，發(fā)揮空間位阻作用，降低與代謝酶有效結(jié)合。 通過(guò)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)中各種取代基出現(xiàn)的頻率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)非芳香雜環(huán)出現(xiàn)的頻率是芳香雜環(huán)的兩倍，最常出現(xiàn)的功能團(tuán)是脂肪叔胺、醇羥基和酰胺基 …… 這些信息都將有助于類藥組合化學(xué)庫(kù)的設(shè)計(jì)。 平行人工膜的膜透過(guò)性測(cè)量法（ PAMPA）： 以脂質(zhì)人工膜替代單層細(xì)胞膜，用 UV平板讀數(shù)器測(cè)量濃度。 因此，人們期待在合成或篩選化合物庫(kù)后盡快獲得關(guān)鍵的類藥性數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè) ADME特征、指導(dǎo)結(jié)構(gòu)修飾等，達(dá)到用于優(yōu)選化合物的目的。而通常堿性更強(qiáng)的化合物組織分布更為廣泛，這是因?yàn)樵谏?pH下，堿性化合物可以與細(xì)胞膜磷脂表面的酸性基團(tuán)形成離子對(duì)而結(jié)合，從而增加其與組織細(xì)胞的親和力。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 用于預(yù)測(cè)透膜能力的最基本物理化學(xué)參數(shù)包括： ?分子的氫鍵數(shù)目 ?分子量與分子形狀 ?分子的極性 ?分子的剛性 ?離解度與溶解度等 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 在載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程扮演載體角色的轉(zhuǎn)運(yùn)體（ Transporters），也稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ Membrane Transport Proteins），是存在于生物膜上的一大類蛋白質(zhì)，其功能是促進(jìn)物質(zhì)分子透過(guò)生物膜，包括介導(dǎo)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散機(jī)制的多種膜蛋白與離子通道蛋白等。 幾個(gè)基本概念 吸收 （ Absorption, A），藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。 方法或途徑 ?基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì) （ targetbased drug design） :通過(guò)對(duì)某種治療作用的藥物（配體）進(jìn)行生物學(xué)研究和臨床研究，揭示其特異的分子機(jī)制和作用靶點(diǎn)，針對(duì)靶點(diǎn)居先原則進(jìn)行的藥物設(shè)計(jì)。 藥物設(shè)計(jì) 先導(dǎo)化合物（ lead pound） 又稱原形物 （ prototype） ：是通過(guò)各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 先導(dǎo)化合物不一定是可實(shí)用的藥物，但它是作為新的結(jié)構(gòu)類型和新的線索物質(zhì)，對(duì)下一步結(jié)構(gòu)改造或修飾，即先導(dǎo)物的優(yōu)化，起著引導(dǎo)作用。 ?基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)： …… ?基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（ structurebased drug design） :從配體和靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)出發(fā)，以分子識(shí)別為基礎(chǔ)進(jìn)行的藥物設(shè)計(jì)。 分布 （ Distribution, D），藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 在早期的藥物設(shè)計(jì)中，已經(jīng)有意或無(wú)意地利用轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行了藥物研究開(kāi)發(fā)，如 β內(nèi)酰氨類抗生素與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACE抑制劑由于具有類似肽鍵的結(jié)構(gòu)，可由腸道上皮細(xì)胞表達(dá)的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ PepT1）吸收。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)
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