【正文】 三. 新劑型的藥代動(dòng)力學(xué)： 藥物處方設(shè)計(jì)早期體內(nèi)外評(píng)價(jià)； 處方篩選的體內(nèi)評(píng)價(jià)； 比較不同制劑的生物利用度； 緩控釋制劑的緩釋特性考察； 靶向制劑的靶向系數(shù)測(cè)定等。 Flu。 如：鎮(zhèn)痛復(fù)方： 鎮(zhèn)痛藥物 嗜睡藥物 藥物 如：鎮(zhèn)痛復(fù)方： 鎮(zhèn)痛藥物 嗜睡藥物 比例 藥物 1 藥物 3 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 …… …… （ 1）復(fù)方氨氯地平和特拉唑嗪膠囊體內(nèi)評(píng)價(jià)： 比格犬口服復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪后，比較復(fù)方中兩藥與單藥在比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性；并考察兩藥合用時(shí)的相互作用。 Pgp和 CYP3A4不僅分布近似，而且通常有相近的底物和抑制劑， CYP3A4 和 Pgp 發(fā)揮協(xié)同作用。 4. 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)子 ( transporter )： ATP結(jié)合盒（ ATPbinding cassette， ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族。 大部分藥物進(jìn)入機(jī)體后主要在肝臟內(nèi)經(jīng)微粒體酶的催化而代謝； 藥物也可經(jīng)肝外代謝，如腎臟和血漿的酶對(duì)藥物也有轉(zhuǎn)化作用； 藥物進(jìn)入到機(jī)體后，根據(jù)藥物的性質(zhì)，無(wú)非是以幾種方式存在或發(fā)揮活性： D D M1 M2 …… 影響藥物的生物轉(zhuǎn)化： 藥酶介導(dǎo) ： （ 1）藥物消除的形式；排泄？轉(zhuǎn)化？ （ 2）側(cè)重考慮藥物是否多酶介導(dǎo)問(wèn)題 抑制作用： 由于 D2的加入，使原來(lái) D1藥效劑量下的適宜血藥濃度升 高，可能會(huì)產(chǎn)生毒性； 側(cè)重考慮藥物的毒性問(wèn)題。 對(duì)受體以外部位的影響： 改變體液和電解質(zhì)的平衡： 這種相互作用多發(fā)生在作用于心肌、 神經(jīng)肌肉突觸傳遞及腎臟的藥物； 如：兩性霉素 B和排鉀利尿藥可增加強(qiáng)心甙的毒性； 保泰松、吲哚美辛可加重皮質(zhì)激素類的水鈉潴留等。 標(biāo)明：藥物的濃度；藥物儲(chǔ)存的介質(zhì)（或溶媒）； 樣品放置（或儲(chǔ)存）的條件和環(huán)境； 放置的時(shí)間或處置的條件等。應(yīng)由至少 5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證明。 精密度用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差 （ RSD） 表示 ， RSD一般應(yīng)小于 15%， 在 LLOQ附近 RSD應(yīng)小于 20%。 必須用至少 6個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線 (n = / 5)。 回收率： 分析過(guò)程的提取效率 ， 以樣品提取和處理過(guò)程前后分析物含量 百分比表示 。 重現(xiàn)性： 不同實(shí)驗(yàn)室間測(cè)定結(jié)果的分散程度 ， 以及相同條件下分析方 法在間隔一段短時(shí)間后測(cè)定結(jié)果的分散程度 。在通過(guò)特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等研究建立了檢測(cè)方法學(xué)，得到了標(biāo)準(zhǔn)曲線后，在檢測(cè)過(guò)程中還應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)控，制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對(duì)質(zhì)控樣品進(jìn)行測(cè)定，以確保檢測(cè)方法的可靠性。 內(nèi)原性藥物分析 ： 生物機(jī)體內(nèi)天然固有的物質(zhì)，如生物遞質(zhì)類、激 素類等。 粘膜給藥 ： 生物利用度； 輔料與粘膜的作用以及對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。并經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（ AUC）、達(dá)峰濃度（ Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（ Tmax）等。 Cmax： Tmax： AUC： 原創(chuàng)藥（ Innovator Product）： 是指已經(jīng)過(guò)全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。 如藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。藥劑制劑處方的體內(nèi)評(píng)價(jià)研究 全有文檔 一 . 制劑評(píng)價(jià)應(yīng)適應(yīng)新釋藥系統(tǒng)的發(fā)展 二 . 藥物制劑處方體內(nèi)評(píng)價(jià) 三 . 先進(jìn)、配套、規(guī)范的體內(nèi)藥物分析檢測(cè)技術(shù)是制劑 處方體內(nèi)評(píng)價(jià)的基本手段 四 . 藥物制劑設(shè)計(jì)和體內(nèi)評(píng)價(jià)考慮的問(wèn)題 五 . 研究室基本情況介紹 一 制劑評(píng)價(jià)應(yīng)適應(yīng)新釋藥系統(tǒng)的發(fā)展 1. 新制劑和創(chuàng)新藥物研究同等重要 ? 新化學(xué)實(shí)體藥物（ NCE） 成本高 周期長(zhǎng) 難度大 ? 新釋藥系統(tǒng)（ DDS） 投入少 見(jiàn)效快 投入產(chǎn)出比高 ? 切合發(fā)展中國(guó)家國(guó)情，尤其適合我國(guó)國(guó)情； ? 國(guó)外（著名制藥企業(yè)）愈加重視 DDS研發(fā)； ? 技術(shù)含量高的藥物制劑產(chǎn)品也可以象創(chuàng)新化合物一樣，成為 “重磅炸彈”； ? 有的藥物多年后新型制劑的“二次”開(kāi)發(fā)上市，所產(chǎn)生的社會(huì)和 經(jīng)濟(jì)效益不亞于首次普通制劑。 緩釋、控釋制劑對(duì)藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收部位等均有一定要 求，研發(fā)中需要特別注意。 藥學(xué)等效性 (Pharmaceutical equivalence)： 如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，就可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。 3. 藥物制劑 BA研究方法： 藥效動(dòng)力學(xué)研究方法： 在無(wú)可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時(shí)（如無(wú)靈敏的血藥濃度檢測(cè)方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān)），可以考慮用明確的可分級(jí)定量的藥效學(xué)指標(biāo)通過(guò)效應(yīng) 時(shí)間曲線（ EffectTime curve）與參比制劑比較來(lái)確定生物等效性。 載體給藥系統(tǒng)： 載體材料對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響； 活性藥物的測(cè)定； 生物技術(shù)藥物 ： 給藥技術(shù)相對(duì)滯后； 生物技術(shù)藥物對(duì)給藥系統(tǒng)的依賴性很大； PD/PK研究； 三 . 先進(jìn)、配套、規(guī)范的體內(nèi)藥物分析檢測(cè)技術(shù) 是制劑處方體內(nèi)評(píng)價(jià)的基本手段 1. 靈敏、專一的體內(nèi)藥物（被測(cè)組分）檢測(cè)技術(shù)方法的建立 與應(yīng)用成為藥學(xué)領(lǐng)域重要研究?jī)?nèi)容 ? 新型化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物 ? 生物技術(shù)藥物 ? 高活性低劑量藥物 如： 低劑量結(jié)構(gòu)特殊的化學(xué)合成藥物； 天然藥物中的糖類藥物； 生物技術(shù)藥品 內(nèi)源性化合物藥物 SFDA： （一）生物樣本分析方法的建立和確證 （ PP611 / PP130） 1. 常用分析方法 2. 方法學(xué)確證（ Method Validation） 特異性 (Specificity) 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍（ Calibration Curve） 定量下限（ Lower Limit of quantitation， LLOQ） 精密度與準(zhǔn)確度 (Prcision and Accuracy) 樣品穩(wěn)定性 (Stability) 提取回收率 微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證 3. 方法學(xué)質(zhì)控 4. 分析數(shù)據(jù)的記錄與保存 方法建立的數(shù)據(jù) 樣品分析的數(shù)據(jù) 其他相關(guān)信息 靈敏度高： 2. 體內(nèi)藥物（代謝產(chǎn)物）分析測(cè)定方法的特點(diǎn) 濃度低： 樣品來(lái)源有限 專一性 樣品量少： 個(gè)體差異大： 方法快捷： 方法可靠： 分析方法和檢測(cè)手段配套： 內(nèi)標(biāo)法定量方法 ： 提高分析方法的可靠性；操作簡(jiǎn)便。 內(nèi)源性物質(zhì)作為外源性藥物，如何區(qū)分于內(nèi)源性的干擾？ ? 生物耗竭： 如：利血平對(duì)單胺遞質(zhì)的耗竭； 注意：內(nèi)源性物質(zhì)耗竭與生物機(jī)體生理機(jī)能變化關(guān)系。 ” 引自 : 《 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 名詞解釋 : 生物介質(zhì)： 一種生物來(lái)源物質(zhì) ， 能夠以可重復(fù)的方式采集和處理 。 介質(zhì)效應(yīng)： 由于樣品中存在干擾物質(zhì) ， 對(duì)響應(yīng)造成的直接或間接的影 響 。 選擇性： 分析方法測(cè)量和區(qū)分共存組分中分析物的能力 。 應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同的生物介質(zhì) 。 準(zhǔn)確度一般應(yīng)在 85%～ 115%范圍內(nèi)，在 LLOQ附近應(yīng)在 80%～ 120%范圍內(nèi)。 最低檢測(cè)濃度 (X/ml) 最低檢測(cè)量 (X) 最低定量下限 (LLOQ) Recovery (Extraction Efficiency) 提取回收率 : 應(yīng)考察高 、 中 、 低 3個(gè)濃度的提取回收率 ， 其結(jié)果應(yīng)當(dāng)一致 、 精密和可重現(xiàn) 。 Relative Retention: 評(píng)價(jià)和觀察分析系統(tǒng)的適宜性 (suitability) 選定一個(gè)濃度的樣品 (QC中的一個(gè)濃度 ) 進(jìn)行不同日期 (批 )的測(cè)定 計(jì)算出相對(duì)保留的可接受范圍 Retention Time (min.) 天 (批 ) 藥物 內(nèi)標(biāo) Relative Retention 1