【正文】 ? 合箱外注明兩批批號(hào)、各自數(shù)量和生產(chǎn)日期、有效期至。 ? 不需：物料計(jì)算后憑 QA審核后批記錄簽字放行 ? 需要：收到報(bào)告書(shū)后， QA簽字報(bào)告書(shū)簽字 ? 車(chē)間暫存： ? 按庫(kù)房管理，建立帳、卡、物、狀態(tài) ? 溫濕度滿足物料、中間產(chǎn)品貯存條件 ? 在期限內(nèi)貯存，更換品種退庫(kù)。 177 稱(chēng)量 → 制造包裝 → 流轉(zhuǎn) → 成品入庫(kù)釋放 → 銷(xiāo)售 → 退貨 制造包裝 ? 制造包裝的物料控制： ? 廢料、尾料、剔除品的管理 ? 統(tǒng)一收集 ? 明顯標(biāo)識(shí) ? 計(jì)數(shù)標(biāo)記 ? 工序待處理品的處理： ? 權(quán)限職責(zé)規(guī)定 ? 待處理復(fù)核 ? 判定原則標(biāo)準(zhǔn) ? 處理流程、時(shí)限、方法、地點(diǎn) ? 處理與確認(rèn)記錄 178 稱(chēng)量 → 制造包裝 → 流轉(zhuǎn) → 成品入庫(kù)釋放 → 銷(xiāo)售 → 退貨 制造包裝 ? 留用料的控制 ? 連續(xù)包裝的包材 ? 合箱的上批成品零頭 ? 返工與回收 ? 回收如：無(wú)菌粉分裝零頭返回與下批粗品一起精制；回收如：精制溶媒使用后收集經(jīng)精餾后重新使用； ? 返工如：含量不夠水分超標(biāo)，返回上工序處理 ? 分裝尾料 ? 廢氣的處理？活性成分的吸收處理。 171 ? 發(fā)放依據(jù)： ? 生產(chǎn)計(jì)劃、生產(chǎn)指令 ? 模式： ? 按批備料：憑批指令和單據(jù)直接發(fā)放所需量； ? 按批發(fā)放：憑批指令和單據(jù)領(lǐng)取最小包裝量； ? 按限額發(fā)放：憑生產(chǎn)計(jì)劃和單據(jù)在限額規(guī)定內(nèi)周期發(fā)放，需要控制車(chē)間剩余數(shù)量。 購(gòu)入的中藥材、中藥飲片應(yīng)有詳細(xì)記錄，每件包裝上應(yīng)附有明顯標(biāo)記，標(biāo)明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、來(lái)源采收 (加工 )日期。 2~3家，樣品測(cè)試。 151 靜態(tài)管理－儲(chǔ)存條件 ? 溫度要求 ? 濕度要求 ? 潔凈度要求 ? 避光、通風(fēng) ? 消防設(shè)施 中藥制劑： 非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面應(yīng)平整，易于清潔，不易脫落，無(wú)霉跡，應(yīng)對(duì)加工生產(chǎn)不造成污染。 ? (1)大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 118 案例：生產(chǎn)成本 材料62%直接人工13%制造費(fèi)用25%119 今日內(nèi)容 —— 物料管理 ? 物料管理概述 ? 定義、管理對(duì)象、目標(biāo) ? 物料管理的技術(shù)基礎(chǔ) ? 物料標(biāo)準(zhǔn)與物料編碼 ? 入庫(kù)序號(hào)與批號(hào) ? 物料清單 ? 物料標(biāo)示與物料狀態(tài) 120 今日內(nèi)容 —— 物料管理 ? 物料的靜態(tài)管理 ? 定置管理 —— 分庫(kù)及分區(qū) ? 貯藏條件與有效期 /貯存期、復(fù)驗(yàn)周期 ? 物料的動(dòng)態(tài)管理 ? 生產(chǎn)計(jì)劃系統(tǒng) ? 物料流程的管理 (各部分 ) ? 特殊物料的管理 121 什么是物料？ ? GMP附則 ：原料、輔料、包裝材料等。制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷(xiāo)毀。 第一百一十條使用計(jì)算機(jī)化倉(cāng)儲(chǔ)管理的，應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯(cuò)。 62 設(shè)施設(shè)計(jì)實(shí)施方法分析 63 GMP廠房的特點(diǎn) ? 以微粒和微生物為環(huán)境控制對(duì)象 ? 對(duì)進(jìn)入潔凈廠房的空氣、人、物應(yīng)有凈化和消毒設(shè)施 ? 廠房設(shè)施應(yīng)具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗 ? 應(yīng)具備快速排出粉塵、有毒有害物質(zhì)措施 ? 應(yīng)具備降低人為差錯(cuò)的措施 64 以微粒和微生物為環(huán)境控制對(duì)象 ? 微粒控制的等級(jí) ? A、 B、 C、 D級(jí) ? 產(chǎn)品類(lèi)型決定 ? 微生物控制 ? 存在范圍廣 ? 生產(chǎn)速度快 ? 生存能力強(qiáng) 65 對(duì)進(jìn)入潔凈廠房的空氣、人、物應(yīng)有凈化和消毒設(shè)施 ? 場(chǎng)址選擇 ? 總圖布置 ? 空氣凈化措施 ? 人員凈化措施 ? 物料凈化措施 66 67 68 廠房物流與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) ?按照工藝流程和潔凈等級(jí)合理布局 ?人流、物流遵循潔凈等級(jí)由低向高方向，不同等級(jí)之間應(yīng)設(shè)置 緩沖區(qū)域 ?廠房易大跨度設(shè)計(jì) ?框架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)容易影響設(shè)備排放 69 70 71 72 73 74 廠房設(shè)施應(yīng)具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗 ? 材料的基本要求 ? 發(fā)塵性 /耐磨性 /耐水性 /耐腐蝕性 /防霉性 /防靜電 /耐濕性 /光滑性 /施工 /經(jīng)濟(jì)性 ? 材料使用的地點(diǎn) ? 吊頂 ? 墻面 ? 地面 75 76 77 78 防蟲(chóng)、防鼠措施 滅菌燈 粘鼠板 外窗密封 外門(mén)密封條 79 80 空氣凈化措施 ? 空氣凈化系統(tǒng)的完善 ? 不同等級(jí)的過(guò)濾器的組合 ? 空氣凈化系統(tǒng)的型式要根據(jù)生產(chǎn)工藝要求 /建筑物性質(zhì) /空調(diào)負(fù)荷變化情況 /溫度 /濕度/風(fēng)速 /壓力 /潔凈度等級(jí)進(jìn)行合理選擇 ? 循環(huán)送風(fēng)與全新風(fēng) ? 固體的物料的粉碎、稱(chēng)量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序 ? 工藝過(guò)程產(chǎn)生大量有害物質(zhì)、揮發(fā)性氣體的工序 81 空氣凈化措施 ? 氣流組織的合理性 ? 單向流 (層流 ) ? 非單向流 (亂流 ) ? 局部單向流 ? 送風(fēng)方式 ? 頂送下側(cè) ? 頂送頂回 ? 送風(fēng)口位置的確定 82 空氣凈化技術(shù) ? 氣壓的設(shè)計(jì) ? 正壓與負(fù)壓 ? 風(fēng)量的考慮 ? 室內(nèi)風(fēng)量 /排風(fēng)量 /漏風(fēng)量 / ? 余壓閥的設(shè)置 83 潔凈區(qū)域的日常監(jiān)測(cè) ? 溫度（ 18－ 26） ? 濕度（ 45－ 65％） ? 壓差（ 5Pa， 10Pa） 84 人員凈化技術(shù) ? 更衣室設(shè)計(jì) ? 非潔凈區(qū)與潔凈區(qū) ? 防止交叉污染 ? 更衣室的空氣流向 ? 衛(wèi)生間設(shè)計(jì) ? 衛(wèi)生潔具單選型 ? 配套的消毒裝置 ? 緩沖區(qū)域 85 86 物料凈化技術(shù) ? 緩沖區(qū)域 ? 物料的外包裝清掃 87 設(shè)備、管道的要求 ? 材質(zhì)要求 ? 不吸附 ? 不污染介質(zhì) ? 施工 ? 維修性 ? 水系統(tǒng)管道 ? 316(%)或316L(%) ? 設(shè)計(jì)時(shí)考慮清洗和定期待滅菌 ? 管線 /支線 /管道連接 /轉(zhuǎn)彎 /閥門(mén) ? 技術(shù)夾層 ? 輔機(jī)、管道的安裝 ? 足夠的空間 ? 便于人員進(jìn)入 88 89 應(yīng)具備快速排出粉塵、有毒有害物質(zhì)措施 ? 應(yīng)具備降低人為差錯(cuò)的措施對(duì)容易產(chǎn)塵的工藝操作，強(qiáng)調(diào)密閉性能 ? 注意室內(nèi)有縫隙，產(chǎn)生泄漏的地點(diǎn)的密閉 ? 對(duì)發(fā)塵量大的設(shè)備采用局部防塵、排塵的裝置 90 91 92 應(yīng)具備降低人為差錯(cuò)的措施 ? 必要的輔助設(shè)施 ? 合理布局 ? 設(shè)備的選型 93 必要的輔助設(shè)施 ? 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) (取樣間、特殊物品的存放 ) ? 功能區(qū)域劃分（待檢、合格、不合格） ? 環(huán)境條件（溫度、濕度、照明） ? 稱(chēng)量區(qū) (粉碎、過(guò)篩、稱(chēng)量工器具 ) ? 靠近倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、生產(chǎn)區(qū) ? 環(huán)境條件同生產(chǎn)區(qū)域 ? 稱(chēng)量設(shè)備的等級(jí)與工藝要求一致 94 95 96 97 必要地輔助設(shè)施 ? 制粒區(qū) (配液間、總混、制粒設(shè)備附件 ) ? 不同品種的生產(chǎn) ? 環(huán)境條件 ? 干燥空氣的凈化，防爆 ? 設(shè)備的就地清洗 98 必要的輔助設(shè)施 ? 壓片區(qū) (模具室、過(guò)程控制檢驗(yàn) ) ? 不同品種的生產(chǎn) ? 環(huán)境條件 ? 局部除塵 ? 就地清洗 99 必要的輔助設(shè)施 ? 包裝區(qū) (包裝材料存放、產(chǎn)品暫存 ) ? 不同品種的包裝生產(chǎn)間隔 ? 半成品的暴露部位的潔凈等級(jí) ? 輔助區(qū)域 ? 設(shè)備、工器具清洗室 ? 清潔工具的洗滌、存放 ? 工作服洗滌、干燥 ? 維修工作室 100 實(shí)驗(yàn)室設(shè)施 101 實(shí)驗(yàn)室設(shè)施 廢液收集 洗眼器 廢棄物收集 有毒有害物品單獨(dú)操作 102 謝謝 103 第六章 物料與產(chǎn)品 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 原輔料 第三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 第四節(jié) 包裝材料 第五節(jié) 成品 第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品 第七節(jié) 其它 104 105 主要變化：物料與產(chǎn)品 ? 物料管理的范圍擴(kuò)大 ? 由原輔料、包裝材料擴(kuò)展到中間產(chǎn)品、成品 ? 物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化 ? 物料代碼 ? 物料標(biāo)示 ? 物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致 ? 物料的貯存管理 ? 增加特殊物料的管理的細(xì)化要求 ? 印字包裝材料的管理 ? 物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制 106 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第一百零一條 確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合該藥品注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響。 60 主要變化項(xiàng)目 第五節(jié) 校準(zhǔn) 第九十條 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。 第七十七條設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。 48 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于 10帕斯卡，相同潔凈度等級(jí)不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染? ? 無(wú)菌制劑生產(chǎn)參照 “ 無(wú)菌藥品 ” 附錄中潔凈區(qū)的要求設(shè)置 45 主要變化：廠房與設(shè)施 ? 增加廠房與設(shè)施的總的原則 ? 防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生 ? 根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 ? 生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評(píng)估 ? 與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求 ? 關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化 ? 潔凈等級(jí)的變化，采用 ISO 14644標(biāo)準(zhǔn) ? 沒(méi)有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 ? 不同潔凈等級(jí)直接的壓差為 10Pa ? 撲塵裝置硬性規(guī)定的取消 46 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第三十七條 廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù) 第四十條 應(yīng)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，應(yīng)確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。 38 第二十八條 質(zhì)量受權(quán)人 質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大學(xué)本科的學(xué)歷（或中級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)或執(zhí)業(yè)藥師資格），至少具有五年藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。 30 第十四條 質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要及相關(guān)的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求后，方可使用或發(fā)運(yùn)。 第九條 企業(yè)高層管理人員應(yīng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷(xiāo)商應(yīng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。1 新版 GMP的主要變化與對(duì)策 北京賽科 2 主要內(nèi)容 第一部分：新 GMP修訂的背景與過(guò)程 第二部分：新版 GMP與 98版之間的主要變化 第三部分：新版 GMP實(shí)施的對(duì)策 3 第一部分：新 GMP修訂的背景與過(guò)程 4 從 “ 欣弗 ” 事件給我們的啟示？ ? 藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？ ? 藥品風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) ? 有什么風(fēng)險(xiǎn) ? ? 從哪兒來(lái) ? ? 對(duì)什么有影響 ? ? 嚴(yán)重程度怎樣 ? ? 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì) ? ? 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程 ? 藥物開(kāi)發(fā) ? 工藝開(kāi)發(fā) ? 設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)過(guò)程控制 ? QC檢驗(yàn) 5 什么是 GMP？ ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ? GMP是 Good Manufacturing Practice for Drugs的簡(jiǎn)稱(chēng)。 第十條 企業(yè)應(yīng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的條件。 第十五條 質(zhì)量控制的基本要求： 1. 應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、儀器、設(shè)備和經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)； 2. 應(yīng)有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗(yàn)以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時(shí)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，以符合本規(guī)范的要求； 3. 由經(jīng)授權(quán)的人員按規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣； 4. 檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證