重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機(jī)制研究-免費(fèi)閱讀
【正文】 新型病毒跨物種感染的動(dòng)物模型 以不同年齡的小鼠（成年鼠和老年鼠）為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，明確生理和免疫基礎(chǔ)水平的差異，選擇流感病毒或新型冠狀病毒等對(duì)小鼠進(jìn)行感染，建立不同生理和免疫狀態(tài)動(dòng)物感染模型 ；研究病毒感染、復(fù)制、傳播能力、機(jī)體免疫應(yīng)答水平變化、機(jī)體病變和進(jìn)程等 ，結(jié)合感染前生理和免疫狀態(tài)的本底情況，分析生理和免疫狀態(tài)、免疫應(yīng)答 水平的不同與病毒致病能力的關(guān)系，闡述不同免疫狀態(tài)導(dǎo)致病毒不同致病能力的分子作用機(jī)制 。 ２．重要 病毒分子變異、進(jìn)化規(guī)律及其生物學(xué)特性 在 對(duì)重要病毒 進(jìn)行生態(tài)學(xué)和流行病學(xué) 調(diào)查研究的基礎(chǔ)上，以新型冠狀病毒、乙腦病毒、狂犬病毒、 流感病毒等重要病毒為研究對(duì)象，進(jìn)行病毒的全基因組序列測(cè)定研究，研究功能基因組的變異和進(jìn)化特征 ；同時(shí)研究重要病毒尤其是新型病毒的生物學(xué)特性，包括病毒的致病性、傳播性和感染性，研究病毒基因變異對(duì)病毒種間傳播作用的影響等。 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 五 年 1. 新型病毒體內(nèi)感染動(dòng)力學(xué) 研究； 新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)宿主蛋白/MicroRNA 的篩選與鑒定 。 4. 流感病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；冠狀病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；登革病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；病毒在不同組織中復(fù)制的 miRNA表達(dá)譜對(duì)病毒復(fù)制的調(diào)控及分子機(jī)制 。 1. 獲得 35 株新分離病毒的全基因組序列 ； 揭示野生動(dòng)物或家畜冠狀病毒的遺傳變異情況 。 2. 獲得流感病毒、新型冠狀病毒、乙腦病毒等的分離毒株和全基因組序列；獲得流行毒株的遺傳變異規(guī)律和生物學(xué)特性；建立病毒的反向遺傳操作系統(tǒng) 1 套 。完成510 株高致病性禽流感病毒、狂犬病毒等新型病毒的生物學(xué)特征鑒定，獲得至少 4 株具有不同神經(jīng)嗜性新型病毒。 4． 冠狀病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；登革病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；病毒在不同組織中復(fù)制的 miRNA 表達(dá)譜對(duì)病毒復(fù)制的 調(diào)控及分子機(jī)制； 5． 以成熟的病毒蛋白與宿主因子互作平臺(tái)為基礎(chǔ)，尋找流感病毒的宿主限制性因子 。 建立新型病毒感染動(dòng)物模型 建立不同生 理和免疫狀態(tài) 下 流感病毒或新型冠狀病毒等 病毒 感染動(dòng)物模型 ，揭示實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病毒感染、復(fù)制、傳播能力、機(jī)體免疫應(yīng)答水平變化、機(jī)體病變和進(jìn)程等 ，結(jié)合感染前生理和免疫狀態(tài)的本底情況， 揭示 免疫應(yīng)答水平的不同與病毒致病能力的關(guān)系， 解析 不同免疫狀態(tài)導(dǎo)致病毒不同致病能力的分子作用機(jī)制 。 ２．闡明重要 病毒分子變異 和 進(jìn)化 的 規(guī)律 以及生物學(xué)特性 通過(guò)對(duì) 新型冠狀病毒、乙腦病毒、 尼帕或類似副粘病毒 、 流感病毒等 進(jìn)行病毒的全基因組序列測(cè)定 ， 揭示 功能基因組的 遺傳 變異 特征；通過(guò)基因組信息學(xué) 特征 分析，揭示病毒基因組進(jìn)化規(guī)律。 確定登革病毒在蚊子細(xì)胞中復(fù)制所必須的 5’UTR和 3’UTR順勢(shì)作用元件，鑒定出在登革病毒復(fù)制過(guò)程中起重要作用的種屬特異順勢(shì)作用元件和細(xì)胞因子。 建立人 MHC轉(zhuǎn)基因小鼠感染模型 ；揭示 CD8+T和 CD4+T淋巴細(xì)胞比例及分布規(guī)律、細(xì)胞因子釋放情況等免疫反應(yīng)變化規(guī)律， 闡明 MHC限制性在病毒跨種 間 傳播中的作用 ；建立新型病毒體內(nèi)分布實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)小鼠 模型 。篩選與漢坦病毒主蛋白（核蛋白為主）相互作用的宿主細(xì)胞因子 。 7． 發(fā)表研究論文 10 篇 以上 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 1. 檢測(cè)新型冠狀病毒、新型漢坦病毒、新型副粘病毒新型感病毒在動(dòng)物中的感染情況；對(duì)病毒檢測(cè)為陽(yáng)性樣品進(jìn)行病毒培養(yǎng) 和分離；分析新檢測(cè)的病毒序列與已知人類同類病毒的差異和進(jìn)化關(guān)系。 3. 獲得乙腦病毒、登革病毒細(xì)胞候選受體；獲得一些影響流感病毒 HA 蛋白與唾液酸受體的重要蛋白殘基；初步了解流感病毒如何影響 細(xì)胞自噬的信號(hào)通路 。 2. 建立病毒的毒株庫(kù)和基因庫(kù)；確定影響病毒致病性和傳播性的關(guān)鍵基因位點(diǎn)。 5. 比較不同種屬的宿主限制性因子 對(duì)流感病毒感染、致病影響的差異；比較導(dǎo)致 HFRS 和 HPS、重型和輕型 HFRS的來(lái)源于不同宿主的不同型別的漢坦病毒分別與不同類型宿主細(xì)胞的相互作用異同，探討不同種屬宿主細(xì)胞限制性因子對(duì)病毒感染及致病的分子基礎(chǔ)和調(diào)控機(jī)制；進(jìn)一步解析狂犬病病毒結(jié)構(gòu)蛋白中哪種成分在影響宿主限制性因子方面發(fā)揮主要作用。 2. 持續(xù)進(jìn)行病毒的分離和病毒基因組信息學(xué)研究和病毒生物學(xué)特性研究；綜合分析課題組幾年的研究結(jié)果，分析病毒基因組的變異在病毒跨種間傳播中的作用； 3. 篩選病毒囊膜蛋白與受體復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)； 4. 新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)宿主蛋白/MicroRNA 的功能研究 5. 對(duì)前 4 年的 研究成果進(jìn)行進(jìn)一步的 補(bǔ)充和完善，進(jìn)行項(xiàng)目 的總結(jié)驗(yàn)收。由于近年來(lái)的研究 發(fā) 現(xiàn)病毒非結(jié)構(gòu)蛋白和病毒 非編 碼 區(qū)在致病性和傳播性也起到非常重要的作用，因而在全基因組序列 研究中，
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