重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機制研究-免費閱讀
【正文】 新型病毒跨物種感染的動物模型 以不同年齡的小鼠（成年鼠和老年鼠）為實驗對象，明確生理和免疫基礎水平的差異，選擇流感病毒或新型冠狀病毒等對小鼠進行感染，建立不同生理和免疫狀態(tài)動物感染模型 ；研究病毒感染、復制、傳播能力、機體免疫應答水平變化、機體病變和進程等 ，結合感染前生理和免疫狀態(tài)的本底情況，分析生理和免疫狀態(tài)、免疫應答 水平的不同與病毒致病能力的關系，闡述不同免疫狀態(tài)導致病毒不同致病能力的分子作用機制 。 ２．重要 病毒分子變異、進化規(guī)律及其生物學特性 在 對重要病毒 進行生態(tài)學和流行病學 調(diào)查研究的基礎上，以新型冠狀病毒、乙腦病毒、狂犬病毒、 流感病毒等重要病毒為研究對象，進行病毒的全基因組序列測定研究，研究功能基因組的變異和進化特征 ；同時研究重要病毒尤其是新型病毒的生物學特性，包括病毒的致病性、傳播性和感染性，研究病毒基因變異對病毒種間傳播作用的影響等。 研究內(nèi)容 預期目標 第 五 年 1. 新型病毒體內(nèi)感染動力學 研究； 新型病毒嗜神經(jīng)性相關宿主蛋白/MicroRNA 的篩選與鑒定 。 4. 流感病毒在不同宿主中的復制及跨種屬傳播機制；冠狀病毒在不同宿主中的復制及跨種屬傳播機制；登革病毒在不同宿主中的復制及跨種屬傳播機制；病毒在不同組織中復制的 miRNA表達譜對病毒復制的調(diào)控及分子機制 。 1. 獲得 35 株新分離病毒的全基因組序列 ； 揭示野生動物或家畜冠狀病毒的遺傳變異情況 。 2. 獲得流感病毒、新型冠狀病毒、乙腦病毒等的分離毒株和全基因組序列；獲得流行毒株的遺傳變異規(guī)律和生物學特性；建立病毒的反向遺傳操作系統(tǒng) 1 套 。完成510 株高致病性禽流感病毒、狂犬病毒等新型病毒的生物學特征鑒定，獲得至少 4 株具有不同神經(jīng)嗜性新型病毒。 4． 冠狀病毒在不同宿主中的復制及跨種屬傳播機制；登革病毒在不同宿主中的復制及跨種屬傳播機制；病毒在不同組織中復制的 miRNA 表達譜對病毒復制的 調(diào)控及分子機制； 5． 以成熟的病毒蛋白與宿主因子互作平臺為基礎，尋找流感病毒的宿主限制性因子 。 建立新型病毒感染動物模型 建立不同生 理和免疫狀態(tài) 下 流感病毒或新型冠狀病毒等 病毒 感染動物模型 ，揭示實驗動物病毒感染、復制、傳播能力、機體免疫應答水平變化、機體病變和進程等 ，結合感染前生理和免疫狀態(tài)的本底情況， 揭示 免疫應答水平的不同與病毒致病能力的關系， 解析 不同免疫狀態(tài)導致病毒不同致病能力的分子作用機制 。 ２．闡明重要 病毒分子變異 和 進化 的 規(guī)律 以及生物學特性 通過對 新型冠狀病毒、乙腦病毒、 尼帕或類似副粘病毒 、 流感病毒等 進行病毒的全基因組序列測定 ， 揭示 功能基因組的 遺傳 變異 特征；通過基因組信息學 特征 分析，揭示病毒基因組進化規(guī)律。 確定登革病毒在蚊子細胞中復制所必須的 5’UTR和 3’UTR順勢作用元件，鑒定出在登革病毒復制過程中起重要作用的種屬特異順勢作用元件和細胞因子。 建立人 MHC轉(zhuǎn)基因小鼠感染模型 ；揭示 CD8+T和 CD4+T淋巴細胞比例及分布規(guī)律、細胞因子釋放情況等免疫反應變化規(guī)律， 闡明 MHC限制性在病毒跨種 間 傳播中的作用 ；建立新型病毒體內(nèi)分布實時監(jiān)測小鼠 模型 。篩選與漢坦病毒主蛋白（核蛋白為主）相互作用的宿主細胞因子 。 7． 發(fā)表研究論文 10 篇 以上 研究內(nèi)容 預期目標 第 二 年 1. 檢測新型冠狀病毒、新型漢坦病毒、新型副粘病毒新型感病毒在動物中的感染情況；對病毒檢測為陽性樣品進行病毒培養(yǎng) 和分離；分析新檢測的病毒序列與已知人類同類病毒的差異和進化關系。 3. 獲得乙腦病毒、登革病毒細胞候選受體；獲得一些影響流感病毒 HA 蛋白與唾液酸受體的重要蛋白殘基；初步了解流感病毒如何影響 細胞自噬的信號通路 。 2. 建立病毒的毒株庫和基因庫；確定影響病毒致病性和傳播性的關鍵基因位點。 5. 比較不同種屬的宿主限制性因子 對流感病毒感染、致病影響的差異；比較導致 HFRS 和 HPS、重型和輕型 HFRS的來源于不同宿主的不同型別的漢坦病毒分別與不同類型宿主細胞的相互作用異同，探討不同種屬宿主細胞限制性因子對病毒感染及致病的分子基礎和調(diào)控機制；進一步解析狂犬病病毒結構蛋白中哪種成分在影響宿主限制性因子方面發(fā)揮主要作用。 2. 持續(xù)進行病毒的分離和病毒基因組信息學研究和病毒生物學特性研究；綜合分析課題組幾年的研究結果，分析病毒基因組的變異在病毒跨種間傳播中的作用； 3. 篩選病毒囊膜蛋白與受體復合體的晶體結構； 4. 新型病毒嗜神經(jīng)性相關宿主蛋白/MicroRNA 的功能研究 5. 對前 4 年的 研究成果進行進一步的 補充和完善，進行項目 的總結驗收。由于近年來的研究 發(fā) 現(xiàn)病毒非結構蛋白和病毒 非編 碼 區(qū)在致病性和傳播性也起到非常重要的作用，因而在全基因組序列 研究中，
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