【正文】 ? 有無多晶型 ? 物理性質(zhì)，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等 ? 無專利侵犯的聲明 ? QA對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn) ? TSE（海綿狀腦病） /BSE（牛海綿狀腦?。簞?dòng)物來源的原料藥出具無瘋牛病或口蹄疫的證明 ? 植物來源的要提供非瀕危物種證明 第二部分：處方前研究 Step 4 采購原料藥樣品 至少從兩家供應(yīng)商購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。 第二部分：處方前研究 Step 2 查尋原料藥 查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如： ACIC 加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度 Esteves， Moehs， Uquifa 西班牙 Biopharma， ， Midy 意大利 Chemcaps， ’s， Tricon 印度 Federa 布魯塞爾 Hisun 浙江海正 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料 潛在的供應(yīng)商清單 ? 索要樣品，檢驗(yàn)報(bào)告及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) ? 查詢有無 DMF ? 至少對(duì)兩個(gè)供應(yīng)商進(jìn)行全面的評(píng)估。 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測(cè) 片劑 基本觀察 應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估： ? 藥片的形狀 ? 藥片的顏色 – 不同規(guī)格不同顏色 ? 藥片上的字母及刻痕（會(huì)影響溶出） ? 包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， LDPE，塑料，鋁塑包裝） ? 棉球和干燥劑 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測(cè) 片劑 參比制劑的檢測(cè) ? 物理檢測(cè) 平均片重，片子直徑，厚度，硬度， LOD，脆碎度，崩解， 溶出 ? Reverse Engineering ：推測(cè)主要輔料種類及比例 。C， 不同的 pH值下） 第二部分：處方前研究 Step 8 大包裝原料藥的檢測(cè) 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估 ? 含量（ HPLC， UV和滴定法的比較） ? 破壞性試驗(yàn) 酸 堿 UV 加熱 濕度 氧化 （重金屬） 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估 ? 降解 ? 雜質(zhì)譜 ? 比旋度 ? 手性純度 ? 有機(jī)殘?jiān)? 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立 第二部分：處方前研究 Step 8 大包裝原料藥的檢測(cè) 第三部分：處方研究 ? Step 9 選擇合適的輔料 ? Step 10 選擇合適的包材 ? Step 11 優(yōu)化生產(chǎn)工藝 ? Step 12 分析方法的評(píng)估 ? Step 13 購買大包裝的原料藥 （涉及輔料、包材、工藝、分析方法等） 第三部分：處方研究 Step 9 選擇合適的輔料 ? 原輔料的相容性： 使用 DSC方法和熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)擬使用的輔料進(jìn)行評(píng)估。 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 壓片 片劑的物理性質(zhì)： ? 平均重量 ? 硬度 ? 厚度（素片和包衣片） ? 脆碎度 ? 崩解 ? 溶出度 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑） 凍干粉針的評(píng)估： ? 溶解、過濾和凍干（接觸相容性考察、濾器的選擇、濾膜氣泡點(diǎn)和相容性測(cè)定等） ? 確定藥物與輔料的比例（如乳糖、甘露醇） ? 確定凍干粉針的含水量 ? 確定是否充氮 ? 確定凍干的溫度和時(shí)間（工藝參數(shù)） ? 終端濾器應(yīng)盡可能靠近灌裝設(shè)備 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑） 注射粉針的物理性質(zhì)： ? 溶解性 /多晶型 ? 溶液復(fù)溶后的澄明度 ? 粒度分布 ? 在注射用水、生理鹽水或葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性（復(fù)溶和稀釋后的穩(wěn)定性） 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定 最后處方的確定： 用 13月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方 和包材進(jìn)行評(píng)估。如果在15分鐘時(shí)未達(dá) 85%，但在 30分鐘內(nèi)可以達(dá)到85%，則 15分鐘前取一個(gè)點(diǎn)， 15分鐘取一個(gè)點(diǎn)，溶出接近 85%時(shí)取一個(gè)樣。 任何時(shí)候，能有完整的驗(yàn)證報(bào)告最好，但可區(qū)別對(duì)待，具體講： ? 對(duì)于擬申報(bào)國(guó)家藥典中未收載的品種，各主要檢驗(yàn)方法均需做完整的驗(yàn)證工作（包括含量、有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)、溶出度或釋放度、微生物學(xué)檢查、水分等）； ? 如果已上擬申報(bào)國(guó)家的藥典，各主要檢驗(yàn)方法最好也要做完整的或比較完整的驗(yàn)證工作，因?yàn)榧词故窍嗤钠贩N，我們的處方和所用輔料的種類和來源與 RLD并非完全相同，而且是在不同的實(shí)驗(yàn)室完成，F(xiàn)DA希望能看到完整的或部分的驗(yàn)證工作（某些檢驗(yàn)方法或一種檢驗(yàn)方法的某些驗(yàn)證試驗(yàn)） ? 如果分析方法相對(duì)確定，則驗(yàn)證工作可以在中試后完成（嚴(yán)格講，方法學(xué)驗(yàn)證需要中試規(guī)模以上的樣品來進(jìn)行）。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 14 工藝優(yōu)化 制粒優(yōu)化： ? 制粒參數(shù)的作用 ? 制粒時(shí)間 ? 切碎機(jī)或混合機(jī)切刀的速度 ? 溶劑添加總量及加入速度 ? 顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比例 ? 整粒過篩的篩號(hào) ? 上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 ? 評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 14 工藝優(yōu)化 干燥： 確定干燥溫度與顆粒 LOD 及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度 ) 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與參比制劑是否生物等效。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step 15 放大 干混過程的放大（大生產(chǎn)體積：實(shí)驗(yàn)室體積 50) ? 保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化 ? 放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 ? 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要 ? 翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉(zhuǎn)速， R為料斗直徑， g為重力加速度）。 相同的表面運(yùn)動(dòng) 2/3 相同的質(zhì)量傳遞 190。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè) Step 17 注冊(cè)批（ Pivotal 或 ANDA批） 生產(chǎn)設(shè)備： 所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全 相同 （或原理和操作相同）。 QA 審計(jì)： QA 應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì)。 初步穩(wěn)定性研究：以中試批樣品進(jìn)行，同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而又價(jià)格低的包材，在 40176。 C/65%RH （ 0， 3， 6， 9， 12月） 25176。 C/75%RH樣品 6個(gè)月不合格， 3017