=免疫調(diào)節(jié)(13-12)-預(yù)覽頁
【正文】 LIF: 白血病抑制因子； TPO: 血小板生成素； TSLP: 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，使組織因子 (TF) 和 E 選擇素激活，造成血小板大量聚積和血栓形成，引起移植物超急性排斥。 * CD28， 胞內(nèi)段帶有 ITAM 抑制性受體 ： 提供負(fù)向協(xié)同刺激信號(hào)的 CTLA PD1和 BTLA分子 , 胞內(nèi)段帶有 ITIM T細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動(dòng)和主要的信號(hào)途徑 IP3 DAG Ca2+? PKC 鈣調(diào)素 DAGRasGRP RasGDP RasGTP Raf Erk, Jnk NFAT p50 p65 p50 p65 NFAT 鈣調(diào)磷酸酶 Mek NFAT OCT NF?B AP1 NFAT OCT IKK I?B NF?B ? ? ? Jnk Fos Jun p Sos pMHC TCR CD4 ?? ?? ?? CD45 Lck Fyn pY ITAM ZAP70 PLC? SLP76 Gads Grb2 LAT p pY505 PIP3 PIP2 Itk PI3K CD28 B7 Akt (PKB) 泛素化 降解 鈣調(diào)磷酸酶途徑 MAP激酶途徑 NF?B 途徑 IL2 PIP2 細(xì)胞骨架重排 YMNM 免疫突觸 MAP 激酶 CARMA 24 h B7 CD28 Ag TCR B7 CTLA4 激活信號(hào) I T I M I TAM 抑制信號(hào) T細(xì)胞 CTLA4 對(duì) T 細(xì)胞激活的反饋調(diào)節(jié) 通過兩種結(jié)構(gòu)相似但功能相反的協(xié)同信號(hào)受體 CD28 和 CTLA4 調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的激活 CTLA4 CD28 antigenpresenting cell T cell Upregulation downregulation 抗 CD28 抗 CTLA4 B7 抗體 抗體 Fab段 CTLA4Ig 用封閉性單抗作用于抑制性受體 CTLA4 增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力 B 淋巴細(xì)胞 激活性受體 ： BCR (mIgM) 和 帶有 ITAM 的 Ig?/Ig? 抑制性受體 ： Fc?RIIB ( II型 IgG Fc受體 ), 分子胞內(nèi)段帶 有 ITIM B細(xì)胞激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及參與的各種成份 (BLNK: B cell linker protein) C3dg (CR2) 抑制性受體 Fc?RIIB對(duì)抗體產(chǎn)生的反饋性調(diào)節(jié) BCR (mIgM) 抗 BCR抗體 (Ab2) Fc?RIIB ITIM B 細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻 FcR FcR B 細(xì)胞抑制性 受體 Fc?RIIB 的激活狀態(tài)調(diào) 控抗體的產(chǎn)生 同一抗原相同劑量 免疫藍(lán)兔和黃兔 45天后側(cè)血清中 抗體滴度 55 天時(shí)黃兔與未免疫綠兔 作血清交換 抗 體 滴 度 血清交換 黃兔 45 50 55 60 65 70 （免疫后天數(shù)） 藍(lán)兔 BCR (mIgM) 抗 BCR抗體 (Ab2) Fc?RIIB ITIM B 細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻 FcR FcR NK 細(xì)胞 NK 細(xì)胞的 激活性和 抑制性受體 或其 所結(jié)合的 DAP 12分子，胞內(nèi)段分別帶有ITAM 和 ITIM。 T 細(xì)胞增殖的抑制作用。 免 疫 抑 制 CTLA4 IL10, TGF? Foxp3+nTreg Th3 Tr1 Foxp3+iTreg 胸 腺 TGF? TGF? 自身肽 MHC II 親和力 (?) 自身肽 MHC II 親和力 (?) CD25+Foxp3+T CD25－ Foxp3－ T IL10, TGF? 起源 細(xì)胞前體 調(diào)控因素 Treg 亞群 效應(yīng)分子 功能 TGF? IL10 調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞發(fā)揮抑制作用的機(jī)制 A. Treg借助高表達(dá) CTLA4, 以及 CTLA4B7間結(jié)合親和力高于 CD28B7間結(jié)合親和力的特點(diǎn) , 竟?fàn)幮越Y(jié)合 B7分子， 使效應(yīng) T細(xì)胞得不到協(xié)同刺激信號(hào)而不能激活； B. 分泌抑制性細(xì)胞因子 阻抑 T細(xì)胞增殖 。 IL2 cAMP DC Treg 效應(yīng) T細(xì)胞 CTLA4 IL10,TGF?,IL35 凋亡 Gz,Pf IL2R CD25 效應(yīng) T細(xì)胞 B C D MHC II TCR CD28 B7 A LAG3 MHC II E 四、抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié) 抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò) 以抗獨(dú)特型為核心的兩種主 要調(diào)控格局 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)節(jié)作用 獨(dú)特型是抗體分子作為抗原時(shí)能顯示 該抗原分子特點(diǎn)的表位結(jié)構(gòu) 抗體分子 (作為抗原時(shí) ) 的： 同 種 型 isotype 同種異型 allotype 獨(dú) 特 型 idiotype 免疫球蛋白的同種型 (isotype)、同種異型 (allotype) 和獨(dú)特型 (idiotype) Isotype Allotype Idiotype 針對(duì) BCR/TCR 的抗獨(dú)特型抗體 NO YES Ab1 Ab2 Ab2 Ag The repertoire for TCR and BCR (Ab) Ab3 Ag Ab2 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)及抗原內(nèi)影象示意圖 左側(cè)為完整抗體（ Ab1）分子。其中 Ab2? (綠色 ) 針對(duì) Id的支 架部分； Ab2? (粉紅色 ) 針對(duì) Id中的抗原結(jié)合部位。此外，還可以有 Ab4等。 Ag Ab2? 增強(qiáng) Ab1 Ab1 Ab2 B Ab3/Ab1 Ab1 Ab2? Ab2? 削弱 Ab1 A 利用 TCR 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)抑制自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞 為了體內(nèi)清除病理性自身反應(yīng)性 T細(xì)胞（左下紫紅色），須分離或人工合成相應(yīng)自身抗原，在體外誘導(dǎo)和擴(kuò)增一群 表型與自身反應(yīng)性 T細(xì)胞協(xié)同的 T細(xì)胞群，輻照滅活后作為 T細(xì)胞疫苗輸入體內(nèi)，以獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)原理，激發(fā)一群其 TCR結(jié)構(gòu)與輸入細(xì)胞 TCR互補(bǔ)的調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞（蘭色），可在體內(nèi)通過循環(huán)和游走，主動(dòng)尋找和清除（滅活和抑制） 自身反應(yīng)性 T細(xì)胞，而不傷及無辜（左上）
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