【正文】 （kaempfer）是歐洲第一個(gè)研究銀杏的植物學(xué)家。1896年，在植物科學(xué)史上，記載著一項(xiàng)轟動(dòng)世界的重要發(fā)現(xiàn)，日本東京帝國(guó)大學(xué)小石川植物園的助教平瀨作五郎發(fā)現(xiàn)了具有運(yùn)動(dòng)機(jī)能的銀杏精子，并繪制出了銀杏精子外形圖。Arnott詳細(xì)研究了1000多枚銀杏葉片后，第一次揭示出銀杏葉片大約有10%具有葉脈聯(lián)合的現(xiàn)象。這兩種方法在生產(chǎn)實(shí)踐上都可推廣應(yīng)用，70年代日本從我國(guó)進(jìn)口大量銀杏樹(shù)葉，從中提煉出治療心血管疾病和腦血管疾病的黃酮甙藥物，首次用于臨床，療效很好，這在當(dāng)時(shí)轟動(dòng)了整個(gè)醫(yī)藥界。目前白果已成為日本人民必不可少的食品。美國(guó)的伊利諾斯州是美國(guó)著名的“銀杏之鄉(xiāng)”，1978年6月該州的銀杏愛(ài)好者們組建了一個(gè)“金色化石樹(shù)”協(xié)會(huì)，以促進(jìn)該州102個(gè)縣銀杏的研究和發(fā)展。目前世界各國(guó)都在積極引種和栽植銀杏，有的作為科研試材，有的作為用材和采收白果。國(guó)外以日本、韓國(guó)和德國(guó)對(duì)銀杏綜合開(kāi)發(fā)利用最有成效，主要用于食品、醫(yī)藥、保健品和化妝品。目前，日本市場(chǎng)上銀杏的零售價(jià)每公斤為1500～2500日元。他們除把銀杏做成雞蛋糕、亍酷等外，還加工成罐頭、冷凍食品等在市場(chǎng)上進(jìn)行常年供應(yīng)。日本國(guó)內(nèi)的銀杏年產(chǎn)量不能保證市場(chǎng)的常年供應(yīng)，因此僅福岡一縣每年還需從中國(guó)和韓國(guó)進(jìn)口約100噸銀杏。從此，銀杏葉的綜合開(kāi)發(fā)利用便開(kāi)始了。從70年代中期起，德國(guó)每年從韓國(guó)進(jìn)口達(dá)1000萬(wàn)美元的銀杏葉片提取物（銀杏葉每噸價(jià)格為2500美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。銀杏葉制劑，近幾年在德國(guó)和法國(guó)被作為降血壓的特效藥。從銀杏葉中提煉的食品和化妝品添加劑已進(jìn)入商品化階段。在美國(guó)，這些產(chǎn)品的年銷(xiāo)售額可達(dá)20億美元。該公司用銀杏樹(shù)葉作原料成功的生產(chǎn)出“靜克敏”，可預(yù)防和醫(yī)治高血壓、糖尿病和心臟病，還可兼作解毒劑。這些提取物除醫(yī)藥應(yīng)用外，還可做成保健食品、保健飲料、巧克力糖、口香糖和其他食品。銀杏葉提取物在亞洲和歐洲國(guó)家中年銷(xiāo)售額在5億美元以上。中國(guó)的銀杏制劑市場(chǎng)在1997—2000年曾經(jīng)快速增長(zhǎng)，各地大量種植銀杏樹(shù)、開(kāi)辟種植園。但具備國(guó)藥準(zhǔn)字的產(chǎn)品占少數(shù)。從黏土中提取有效成份而制成的治療兒童腹瀉藥思密達(dá)和從銀杏葉中提取有效成分而制成的藥物達(dá)納康，%的份額。國(guó)產(chǎn)品種和進(jìn)口品種可以說(shuō)仍然處于同一起跑線(xiàn)上，各自具備成為領(lǐng)跑者的機(jī)會(huì)。如凍干粉針等至今是一片空白，還沒(méi)有國(guó)家新藥，處在研究階段，主要靠進(jìn)口。據(jù)80年代初統(tǒng)計(jì)，世界年銷(xiāo)售額達(dá)40億美元。在美國(guó)，這些產(chǎn)品的年銷(xiāo)售額可達(dá)20億美元。國(guó)外市場(chǎng)如歐美市場(chǎng)、日韓市場(chǎng)已經(jīng)是越來(lái)越成熟，消費(fèi)群體對(duì)銀杏葉制劑及銀杏的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻，越來(lái)越龐大。但真正開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)化為大生產(chǎn)而投放于市場(chǎng)的產(chǎn)品僅僅是銀杏葉片、膠囊等低附加值產(chǎn)品，真正的高附加值產(chǎn)品至今是空白，隨著心腦血管疾病的患病率正在逐年不斷的增大，因此，銀杏葉制劑產(chǎn)品的市場(chǎng)前景是不容置疑的。中醫(yī)辯證屬中經(jīng)絡(luò)氣虛血瘀證，癥見(jiàn)半身不遂，口知歪斜，言語(yǔ)匯謇澀或不語(yǔ)，感覺(jué)減或消失，面色恍白，氣短乏力，口流涎，自汗出，心悸便溏，手足腫脹，舌質(zhì)暗淡，舌苔薄白或白膩，脈沉細(xì)、細(xì)緩或細(xì)弦者。（二）處方來(lái)源，選題目的、選題依據(jù)注射用銀杏葉凍干粉的處方為科研方。鑒于西藥在治療中風(fēng)病時(shí)尚不能避免嚴(yán)懲的副作用，故我公司科研人員把傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代藥理研究成果相結(jié)合，運(yùn)用現(xiàn)代制藥工藝技術(shù)研制而成具有臨床療效確切、使用安全，起效迅速的中藥二類(lèi)新藥——注射用銀杏葉凍干粉。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：其發(fā)生的主要因素在于患者平素氣血虧虛，與心、肝、腎三臟陰陽(yáng)失調(diào)，加之憂(yōu)思惱怒，或飲酒飽食，或外邪侵襲等誘因，以致氣血運(yùn)行受阻，肌膚筋脈失于濡養(yǎng)：或陰虧于下，肝陽(yáng)暴張，陽(yáng)化風(fēng)動(dòng)，血隨氣逆，挾痰挾火，橫竄經(jīng)隧，蒙蔽清竅，而形成上實(shí)下虛，陰陽(yáng)互不維系的危急證候。引起腦座中的危險(xiǎn)因素主要有高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥，血液高粘滯綜合癥等疾病。因此，如何提高腦血管病在恢復(fù)期的治愈率，改善患者的生存質(zhì)量，已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的重要課題。上述治療對(duì)于急性期挽救病人的生命起到了積極的作用。瘀血者多因正氣虛衰，氣虛運(yùn)血無(wú)力，血腦瘀滯；或暴怒傷肝，肝陽(yáng)暴亢，血隨氣逆，上壅清竊，瘀結(jié)于腦脈；或肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，發(fā)為本病，因此治療上強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，祛邪與扶正并舉。其黃酮類(lèi)成份，能擴(kuò)冠；改善心、腦血液循環(huán)，降低血清膽固醇，還有高層這敏，抗休克、抗器官移植排斥反應(yīng)等作用，是首選的治療心腦血管疾病的天然藥物。（五）臨床試驗(yàn)用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及臣草說(shuō)明我們對(duì)該藥組方擬定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明。（六）臨床試驗(yàn)用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料經(jīng)過(guò)三個(gè)月的正常室溫下放置考核，本品在臨床研究用藥品包裝，在常溫下質(zhì)量是穩(wěn)定的，直接與藥物接觸的包裝材料對(duì)藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性無(wú)影響。腦組織病理切片顯示該藥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用明顯。銀杏葉凍干粉iv能明顯增加小鼠急性不完全性腦缺血后2h內(nèi)的存活數(shù)，表明該藥對(duì)小鼠急性不完全性腦缺血有保護(hù)作用，（95%—）。銀杏圳凍干粉iv給藥對(duì)麻醉犬的腦血浪量，腦血管阻力，血壓，心率和心電均無(wú)明顯影響。Iv時(shí)可降低兔紅細(xì)胞壓積和全血粘度，尤其是對(duì)高切變速率的全血粘度改善作用更明顯，高劑量組對(duì)低、高切變速率時(shí)全血粘度均可有改善作用。銀杏葉凍干粉大、中、小三個(gè)劑量組（、），藥后30分鐘，對(duì)小鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥鈉，動(dòng)物的睡眠時(shí)間與生理鹽水對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p）；對(duì)小鼠腹腔注射25mg/kg戊巴比妥納動(dòng)物入睡個(gè)數(shù)大劑量組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p）；對(duì)小鼠10分鐘內(nèi)自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，大、中劑量組與對(duì)照組比較p。（十一）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料大白鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)取SpragueDawley大鼠80只，試驗(yàn)分高（600mg提取物/kg）\k (190mg提取物/kg)、低（60mg提取物/kg）劑量組及5%葡萄糖注射液對(duì)照組，每組動(dòng)物20只，雌雄各半。攝食量未發(fā)現(xiàn)明顯的與藥物作用的有關(guān)的異常變化。病理切片結(jié)果顯示，個(gè)別主要臟器均有不同程度輕度改變，通過(guò)Ridit分析，非藥物本身所引起的病理改變，肺臟的改變可能系病毒或細(xì)菌感染所致，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)注意肝臟指標(biāo)的變化。 狗長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn) 本試驗(yàn)觀察該藥邊疆靜脈注射（iv）給藥13周Beagle犬所發(fā)生的各種反應(yīng)，以評(píng)估該藥的安全性。各試驗(yàn)組準(zhǔn)備2只動(dòng)物觀察4周恢復(fù)期變化。犬心電圖各項(xiàng)指標(biāo)正常。在本試驗(yàn)條件下，銀杏葉凍干粉iv給藥13周對(duì)犬的無(wú)毒劑量為300mg提取物/kg，約相當(dāng)于人用劑量的60倍（人用劑量為300mg提取物/天/60kg人）。（十四）補(bǔ)充資料——安全性試驗(yàn)注射用銀杏葉凍干粉對(duì)Beagle犬肢靜脈血無(wú)溶血及紅細(xì)胞凝集，對(duì)健康豚鼠和Beagle犬無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)家兔肌肉注射未見(jiàn)注射部位肌肉組織有異常改變?！井a(chǎn) 地】江蘇泰州。色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（略）測(cè)定法（略）指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)（1）指紋圖譜（略）（2）共有指紋峰的標(biāo)定：（略）（3）共有指紋峰面積的比值；（略）（4）非共有峰面積；（略）（2）銀杏葉藥材HPLC指紋圖譜檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明名稱(chēng)、漢語(yǔ)拼音（略）來(lái)源；（略）供試品溶液的制備；（略）對(duì)照品溶液的制備；（略）測(cè)定方法；（略）照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》）2000年版一部附錄（Ⅵ D）測(cè)定。結(jié)果表明各色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間和峰面積的比值基本沒(méi)有明顯的變化，符合指紋圖的要求。結(jié)果表明各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和單峰面積大于或等于10%總峰面積的鈀譜峰面積的比值基本一致，符合指紋圖的要求。病例入選者應(yīng)符合動(dòng)脈粥樣硬化腦梗塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合瘀血阻絡(luò)引起的中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。（1）主癥：半身不遂，口舌歪斜，神志昏蒙，舌強(qiáng)言謇或不語(yǔ)，偏身麻木。（5）好發(fā)年齡多在40歲以上。癥見(jiàn)：半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)不利，偏身麻木，口角流涎，舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)瘀斑，舌苔薄白，脈沉澀。（3）后遺癥期：發(fā)病半年以上。整個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬在五家醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行，治療A組120例，治療B組120例，對(duì)照組120例。試驗(yàn)分組與用藥方法本品治療缺血性腦中風(fēng)恢復(fù)期患者，故在受試準(zhǔn)備期進(jìn)行藥物洗脫1周，以避免其他藥物治療效應(yīng)的影響。合并用藥：臨床試驗(yàn)過(guò)程中，可配合西醫(yī)的支持療法及使用，自由劑清除劑，腦代謝改善劑等療法，但不得使用血小板激活因子拮抗劑類(lèi)藥物。分藥結(jié)束后，盲底將一式二份。目前，銀杏葉制劑產(chǎn)品已達(dá)120億元，并每年80%的速率遞增，這是其他任何中藥材所沒(méi)有的。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)一片空白，銀杏葉制劑的治療效果以被世界所公認(rèn)，市場(chǎng)前景不可估計(jì)。這一定能帶動(dòng)銀杏葉制劑產(chǎn)品的大量消費(fèi)創(chuàng)造了條件。90年代初，韓國(guó)各制藥業(yè)企業(yè)每年在國(guó)內(nèi)收購(gòu)銀杏樹(shù)葉3000～4000噸用于制造藥品。韓國(guó)各企業(yè)在擴(kuò)大銀杏葉綜合加工設(shè)施的同時(shí)，還派遣人員到海外進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)。外國(guó)從80年代中期對(duì)中國(guó)的銀杏葉進(jìn)行掠奪式的搶購(gòu)。2003年開(kāi)始反彈，從04年開(kāi)始進(jìn)行全力的反彈，應(yīng)來(lái)了銀杏葉開(kāi)發(fā)的第二個(gè)高峰期，有專(zhuān)家預(yù)測(cè)說(shuō)五年之內(nèi)銀杏葉開(kāi)發(fā)的將持續(xù)走熱，將推動(dòng)中國(guó)人對(duì)銀杏系列產(chǎn)品的高度消費(fèi)觀念的進(jìn)一步發(fā)展。二、銷(xiāo)售預(yù)測(cè)銀杏葉中主要含有銀杏總黃酮、銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、聚異戊烯醇等活性成分，如黃酮類(lèi)：對(duì)心腦血管疾病，高血脂，高血壓，清除氧自由基具有顯著的療效，是目前世界上治療該類(lèi)疾病最顯著的藥物。產(chǎn)品功效奇特，市場(chǎng)前景是相當(dāng)廣闊的。公司經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)遍布國(guó)內(nèi)外，銷(xiāo)售渠道一方面除了面向進(jìn)出口公司面向國(guó)外市場(chǎng)外，另一方面與國(guó)內(nèi)的很多銀杏制劑生產(chǎn)廠家有著密切的業(yè)務(wù)聯(lián)系，同時(shí)企業(yè)內(nèi)部制劑產(chǎn)品需求 一部分用于生產(chǎn)銀杏葉口服液、銀杏片國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售及出口非洲市場(chǎng)，因此銷(xiāo)售工作是本項(xiàng)目中最容易的工作。本項(xiàng)目設(shè)計(jì)力求選用國(guó)內(nèi)先進(jìn)設(shè)備，自控水平較高，注重節(jié)能降耗，以達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低產(chǎn)品成本從而降低售價(jià)，增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的目的。2．2 安裝工程：《化工建設(shè)概算定額》2．3 定型設(shè)備：各生產(chǎn)廠提供的定型設(shè)備現(xiàn)行出廠價(jià)格。第十四章 經(jīng)濟(jì)效益分析一、編制依據(jù)該項(xiàng)目品種銷(xiāo)售價(jià)格是根據(jù)國(guó)家對(duì)新藥給予企業(yè)的定價(jià)權(quán)，參照國(guó)外、國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品的現(xiàn)行價(jià)格，確定了該項(xiàng)目品種的價(jià)格。二、產(chǎn)品成本估算，成本費(fèi)用估算說(shuō)明如下：原材料及公用系統(tǒng)價(jià)格本項(xiàng)目產(chǎn)品所需的各種原材料、輔助材料及燃料動(dòng)力價(jià)格均以現(xiàn)行市場(chǎng)價(jià)格為基礎(chǔ)。無(wú)形資產(chǎn)為6000萬(wàn)元，按10年攤銷(xiāo)，年攤銷(xiāo)費(fèi)用為600萬(wàn)元。三、財(cái)務(wù)評(píng)價(jià)依據(jù)本項(xiàng)目評(píng)價(jià)采用投資利潤(rùn)率。根據(jù)損益表和固定資產(chǎn)投資估算表計(jì)算主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)： 年凈利潤(rùn)總額 投資利潤(rùn)率=———————————100%=——————100%=67% 固定資產(chǎn)投資+流動(dòng)資金 2六、盈虧平衡分析以生產(chǎn)能力利用率表示的盈虧平衡點(diǎn) 年固定成本 BEP=—————————————————100%=————————100%=%年銷(xiāo)售收入年可變成本年銷(xiāo)售稅金附加 %時(shí)，收與支即可達(dá)到平衡，企業(yè)就可以保本，因此該項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)性較小。建設(shè)規(guī)?？紤]了市場(chǎng)容量和企業(yè)承受能力，項(xiàng)目所需物料供應(yīng)有保障。技術(shù)水平可靠性項(xiàng)目產(chǎn)品是由山東仁和制藥有限公司分別與上海復(fù)旦大學(xué)、貴州藥物研究院、合肥工業(yè)大學(xué)合作工藝的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上改造而成的，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝國(guó)內(nèi)先進(jìn)。建設(shè)的可行性該項(xiàng)目是在臨沂市郯城縣原廠址擴(kuò)建的，廠區(qū)自然條件、地理位置、交通運(yùn)輸、當(dāng)?shù)厥┕f(xié)作條件等對(duì)項(xiàng)目建設(shè)都是有利的。綜上所述，本項(xiàng)目技術(shù)上是可行的，經(jīng)濟(jì)上