【正文】 是任何用于制劑中的物質(zhì)且當(dāng)用于制劑生產(chǎn)，加工或包裝時(shí)，它成為其中的一種有效成分。對(duì)外國(guó)的藥品生產(chǎn)商不要求進(jìn)行注冊(cè)，雖然也要求他們列出所進(jìn)口的或向美國(guó)進(jìn)口的藥品的清單。因此，在本文件中，CGMP指的是后者，而不是21 CFR 210 和 211。建議在API檢查中配備化學(xué)家或微生物學(xué)家，特別是在評(píng)估實(shí)驗(yàn)室操作（如，分析方法評(píng)估，分析數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法和儀器方面），建立雜質(zhì)專論的分析方法分析，發(fā)酵生產(chǎn)工藝，復(fù)雜的多步驟化學(xué)合成工藝。純化是其最終目的。然而，這種不同只是僅僅反應(yīng)出生產(chǎn)工藝的不同，而不是說(shuō)這兩類產(chǎn)品在執(zhí)行GMP的重要性方面的固有區(qū)別。檢查應(yīng)覆蓋所指定的特殊的API檢查及在過去兩年沒有檢查到的API。進(jìn)行API檢查的檢查員應(yīng)該知道本程序第II部分所述的通用檢查策略。在檢查中，檢查員應(yīng)評(píng)估用于提取和純化工序的工藝用水和溶劑質(zhì)量，該企業(yè)防止API污染/交叉污染的方法，控制雜質(zhì)的方法，和為每一個(gè)API工藝建立完整的雜質(zhì)專論的程序和測(cè)試方法。有些批號(hào)一開始是藥用級(jí)，后來(lái)又變成技術(shù)級(jí)。按照引用兩個(gè)符合性程序中的適宜程序分配代碼(PACs)報(bào)告檢查時(shí)間，同時(shí)應(yīng)以每個(gè)程序的覆蓋范圍為基礎(chǔ)。檢查員應(yīng)指導(dǎo)外國(guó)企業(yè)將FD483的書面回復(fù)原件直接交給CDER的符合性辦公室，同時(shí)給檢查組組長(zhǎng)一份復(fù)印件。FIT也會(huì)建議自動(dòng)延遲外國(guó)企業(yè)/產(chǎn)品，向評(píng)審單位提供建議，適宜時(shí)，并要求跟蹤檢查。同時(shí)獲取一份該制劑申請(qǐng)和/或藥品主文件（DMF）的復(fù)印件，在可以時(shí)，在開始檢查前審閱這些文件。檢查人應(yīng)審核所有獲得的資料，包括前次檢查資料，F(xiàn)D483和回復(fù)，所有的警告信，該企業(yè)符合性歷史，樣品分析結(jié)果，顧客投訴，產(chǎn)品召回等，為檢查做好準(zhǔn)備。另外，化學(xué)家還應(yīng)與法律化學(xué)中心(FCC)接洽以確定應(yīng)抽取那種API樣品，以避免在不同次的檢查間抽取重復(fù)的樣品。應(yīng)對(duì)每個(gè)原料藥生產(chǎn)企業(yè)所進(jìn)行的檢查中，要進(jìn)行的產(chǎn)品和工藝“對(duì)符合GMP情況進(jìn)行確認(rèn)的檢查”。并且將現(xiàn)在的運(yùn)行情況與DMF中或制劑申請(qǐng)中所陳述的相比較以確定該企業(yè)是否遵守了對(duì)FDA的承諾。c. 在DMF或申請(qǐng)中沒有引用的，最近在起始原料，中間體，設(shè)備，設(shè)施，支持系統(tǒng)，加工步驟，包裝材料，和計(jì)算機(jī)軟件方面的變更。確定該企業(yè)是否對(duì)退貨進(jìn)行了調(diào)查，以找出這些API是否是不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或受到了污染。6. 獲取一份所檢查的原料藥工藝的雜質(zhì)專論復(fù)印件，并將其與DMF中所呈報(bào)的雜質(zhì)專論相比較。，應(yīng)報(bào)告過去三年進(jìn)口到美國(guó)的所有原料藥，它們的經(jīng)銷人，向這些經(jīng)銷人運(yùn)送的數(shù)量和頻次的估計(jì)值.（即，檢查了那些區(qū)域，系統(tǒng)和工藝，與誰(shuí)見了面，在檢查時(shí)正在進(jìn)行什么生產(chǎn)活動(dòng)）。全面描述該企業(yè)采取的防止或減少潛在的交叉污染的措施。如果沒有完成，應(yīng)獲取并上報(bào)顯示何時(shí)工藝驗(yàn)證能夠完成的書面時(shí)間表。取3個(gè)批次，每批次各兩份。—— 一份可能的/已確定的雜質(zhì)專論及所采用的方法。FCC會(huì)出一份帶注釋的采集報(bào)告并將副本和記錄復(fù)印件交給NRL。用一個(gè)塑料容器和封口材料取樣并提交一個(gè)空的容器作為空白樣，如果使用了塑料取樣匙，也上交一個(gè)未用過的取樣匙作為空白樣。，在對(duì)外國(guó)企業(yè)檢查時(shí)應(yīng)獲得下列信息。，如果易得的話應(yīng)呈交樣品。該容器的底和蓋是什么成分的。3)簡(jiǎn)要描述內(nèi)包材或給其拍照（雙層或單層塑料袋）及內(nèi)層袋的封口方式。然而，除非該企業(yè)已準(zhǔn)備了(4.) (e)所需的資料的總結(jié)報(bào)告，否則，在檢查結(jié)束前是不可能獲得該數(shù)據(jù)的。7. 如果懷疑受到交叉污染，采集該API樣品及懷疑是污染物的物料的樣品。，－對(duì)在56002F和56008A規(guī)定下采集的樣品，按照適用的符合性程序中的支持性實(shí)驗(yàn)室指南和ORA 工作計(jì)劃進(jìn)行。Forensic Chemistry Center (FCC)1141 Central Pkwy.Cincinnati, Ohio 45202*Contact: Either Robert Sharpnack () or Karen Wolnik ()Tel: (513) 6843505FAX: (513) 6846082分析。如果開始所用的是色譜法，倘若分離機(jī)理不同，也可采用另一種色譜方法（如，HPLC,GC, TLC,等）。如果缺乏這類資料，可以和現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處(DFS)（3014433007）接洽尋求幫助。對(duì)外國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的警告信應(yīng)由CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處(HFD320)簽發(fā)。因?yàn)槿鄙賹ｉT用于原料藥的GMP規(guī)則，任何基于不符合CGMP所采取的法律行動(dòng)應(yīng)與產(chǎn)品的實(shí)際或潛在的偏差，產(chǎn)品污染，或產(chǎn)品交叉污染，比制劑多的其他特性緊密結(jié)合起來(lái)。見符合性政策指南(CPG) 。，加工，包裝或儲(chǔ)存階段結(jié)束時(shí)的收率。9. 缺少正式的原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證書面程序或沒有按驗(yàn)證計(jì)劃執(zhí)行。；當(dāng)該企業(yè)缺少雜質(zhì)概況數(shù)據(jù)時(shí)；或有證據(jù)表明反復(fù)的批失敗是由工藝變化造成時(shí)；對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行了回顧性驗(yàn)證。——幾乎沒有因工藝變化而造成的產(chǎn)品失敗。從而也不能對(duì)制劑生產(chǎn)中的混合提供均勻性指導(dǎo)。這包括收集下列數(shù)據(jù)（1）在API的合成、純化和儲(chǔ)存過程中可能產(chǎn)生的實(shí)際或潛在的有機(jī)雜質(zhì)；（2）在API工藝中可能產(chǎn)生的無(wú)機(jī)雜質(zhì)；（3）。15. 沒有正式的變更控制系統(tǒng)，進(jìn)行評(píng)價(jià)可能會(huì)影響APIs生產(chǎn)和質(zhì)量的組分、廠房設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備、加工步驟和包裝材料方面的變更。除抗生素，放射性藥品和有效期為二年或小于兩年的原料藥外，是不要求有效期的。22. 沒有向FDA呈報(bào)包括原料在內(nèi)的所有商業(yè)銷售的藥品清單。2. FDA無(wú)菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)檢查指南，1994年7月。8. 藥品生產(chǎn)檢查符合性程序，CP 9. “上市批準(zhǔn)前藥品工藝驗(yàn)證要求”， 和 ，1993年8月30日。附件A這份1991年9月出版的化學(xué)原料藥檢查指南列出了在進(jìn)行原料藥檢查中應(yīng)檢查的各種標(biāo)題/范疇，具體包括以下內(nèi)容：污染和交叉污染控制 水系統(tǒng)和工藝用水對(duì)其預(yù)期的用途是否適宜（即，是用于早期步驟，還是用于API工藝后期的純化精制步驟）。因原料藥的粒度分布，表面積，或其它物理特性對(duì)制劑的溶解性和生物利用度是非常關(guān)鍵的?！捎玫倪m當(dāng)?shù)呐臃椒ê陀涗洝捎玫?、記錄的特殊測(cè)試方法——儀器校正的適宜性——貼簽控制——批號(hào)系統(tǒng)——確認(rèn)貼簽符合SOP的規(guī)定——進(jìn)行檢測(cè)的能力，記錄的準(zhǔn)確性—— 原料、中間體、成品取樣/測(cè)試的適宜性，包括對(duì)API雜質(zhì)的測(cè)試。5. 批號(hào)編制注釋，因?yàn)殇N往國(guó)內(nèi)的包裝是不同的。如果蓋子是用波紋封條密封的嗎？如果是，簡(jiǎn)要公司代碼描述簡(jiǎn)要描述封條，且其是否由獨(dú)特的標(biāo)識(shí)符號(hào)。自1991年來(lái)該標(biāo)簽設(shè)計(jì)有變更嗎？如果有變更，簡(jiǎn)要描述。第21頁(yè) 總21頁(yè)