藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇-預覽頁
【正文】 SN2 N烷化反應 ? 利用三氟甲磺酸酯為離去基團 ， 光學純的 （ R） 構(gòu)型a三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯 （ 255） 與 （ S,S） 二肽 （ 256） 在三乙胺存在下進行立體特異性 SN2 N烷化反應 ， 使 （ 255） 的 （ R） 構(gòu)型手性中心基本實現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn) ， 構(gòu)建 N羧烷基中手性所需的 （ S）構(gòu)型 ， 再經(jīng)脫叔丁基得到 （ S,S,S） 構(gòu)型的依那普利（ 240） 。 ? 常見的切斷部位：沿對稱中心 、 對稱軸 、 對稱面切斷 。 ? 2,4戊二酮 （ 239） 和香蘭醛在硼酐催化下 ， 應用ClaisenSchmidt反應一步合成 。 模擬類推法的要點在于適當?shù)念惐群蛯τ嘘P(guān)化學反應的了解 。 ? 諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析： ? 氟羅沙星和加替沙星的類比分析： NO HOOFNH NNO HOOFNH Nn o r f l o x a c i n c i p r o f l o x a c i nNO HOOFNNNO HOOFNH Nf l e r o x a c i n g a t i f l o x a c i nF F O? 取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星： FN NC O O HOC 2 H 5NH( 2 8 5 )( 2 8 9 )( 2 9 0 )C 2 H 5 B r /K 2 C O 3 /D M FFC l NO HC O O C 2 H 5( C 6 H 5 ) 2 OFC l N H2NE t O O C C O O E tHFC lE M M EFC l NC O O HOC 2 H 5NN HH/N a O H吡啶諾氟沙星： 氟羅沙星： ? 取代芳環(huán)上的親核取代反應成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星： 環(huán)丙沙星 （ 1） ： 吡啶( 2 9 2 )N H / /D M FH NC F3C O O H /H C lN a HS O C l2C O O HC lC lFC O C lC lC lFC O O C H3NHC lC lF C O2C H3ONHFC l NOC O2C H3FC l NOC O O H( 2 9 3 )FN NC O O HONH( 2 8 6 )加替沙星 （ 1） ： 加替沙星 （ 2） ： （ 二 ） 模擬類推法的實例分析 （ 2） —— 祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝 ? 祛痰藥杜鵑素 （ farreol， 270） 和紫花杜鵑素（ matteucinol， 271） 都屬于二氫黃酮類化合物 。 （ 二 ） 實例分析： ? 非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬 （ 22） 的合成工藝路線 ，按照原料不同可歸納為 5類 27條 。 ? 總之 ， 在評價和選擇藥物工藝路線時 ， 尤其要注重化學反應類型的選擇 、 合成步驟和總收率以及原輔材料供應等問題 。 ? 在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上 ， 歸納總結(jié)出評價合成路線的基本原則 ， 對于合成路線的評價與選擇有一定的指導意義 。 （ 5） Vilsmeier反應 ， 收率 70%~80%。 ? 在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團 ， 可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法 。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用 “ 平頂型 ” 類型反應 ， 工藝操作條件要求不甚嚴格 ， 稍有差異也不至于嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率 ， 可減輕操作人員的勞動強度 。例 （ 2） GattermannKoch反應 ， 屬 “ 尖頂型 ” 反應類型 ， 且應用劇毒原料 ， 設(shè)備要求也高；但原料低廉 ， 收率尚好 ， 又可以實現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動控制 ，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用 。 這里有 “ 直線方式 ” 和 “ 匯聚方式 ” 兩種主要的裝配方式 。 ? 另一方面 ， 在直線方式裝配中 ， 隨著每一個單元的加入 ， 產(chǎn)物 A…… J將會變得愈來愈珍貴 。 ? 匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失一個批號的中間體 ， 比如 ABC單元 ， 也不至于對整個路線造成災難性損失 。 ? 如采用如下的匯聚式路線僅有 5步連續(xù)反應 ， 總收率為 ()5 100% = %。 為此 ， 必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解 ， 包括理化性質(zhì) 、 相類似反應的收率 、 操作難易以及市場來源和價格等 。 （ 1） 以鞣酸為原料 鞣酸 （ 單寧酸 ， tannic acid） 是中藥五倍子的主要成分 ， 五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木 、 青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭 。 ( 2 1 1 1 )( 2 1 1 0 )( 2 1 0 9 )R = OOO HO HO HO HH OO2 . K3Fe ( C N )61 . H2N N H2 . H2OC H OO C H3O C H3C H3OC O O C H3O C H3O C H3C H3OM e2S O4/N a O HOC H2O RHO RHHO RO RHHO R（ 2） 以香蘭醛為原料 。 （ 2112） 的另一個來源途徑是化學合成 ， 以鄰氨基苯甲醚為原料 ， 經(jīng)愈創(chuàng)木酚 （ 2113） 得到 （ 2112） 。 謝 謝
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