【正文】 謝產(chǎn)生具有藥理活性的產(chǎn)物：設(shè)計(jì)前體藥物 （ 1）改善吸收： 馬來酸依那普利 ?依那普利拉 (改善吸收 ,依那普利拉抑制 ACE活性比母體強(qiáng) 1020倍 ) 貝那普利、西拉普利、雷米普利、賴諾普利 Company Logo （ 2）減少胃腸道反應(yīng)： 替加氟 ? 5氟尿嘧啶（替加氟有良好生物利用度，經(jīng)肝 P450 活化，轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，化療指?shù)為 5氟尿嘧啶 2倍，毒性為 其 1/71/4） 環(huán)磷酰胺 ?磷酰胺氮芥 （ 3）改進(jìn)藥物分布： L多巴 ?多巴胺 3. 代謝使藥理活性改變 克林霉素磷酸酯、頭孢呋辛酯 Company Logo ?藥物代謝的方式： 氧化、還原、分解、結(jié)合 ? 藥物代謝酶 (drug metabolism enzyme) (hepatic microsomal drug metabolizing systems， P450酶系 ) 單加氧酶 (mono oxygenase) 混合功能氧化酶 (mixedfunction oxygenase) 醇脫氫酶、醛氧化酶、單胺氧化酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、 N乙?；D(zhuǎn)移酶等 Company Logo 一、微粒體藥酶的功能成分 （一）微粒體 肝 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 微粒體囊泡 （二）藥酶的功能成分： 血紅素蛋白（ P450） 黃素蛋白（ NADPH細(xì)胞色素 C還原酶） 磷脂 勻漿 離心 粗面 滑面 Company Logo 1. NADPH細(xì)胞色素 C還原酶： 由黃素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 和黃素單核苷酸組成。 ?患者：接受不良醫(yī)藥廣告宣傳和錯(cuò)誤信息，文化程度、心理狀態(tài)、家庭環(huán)境、經(jīng)濟(jì)條件等影響其對(duì)藥物治療的依從性。” Company Logo ? 基本原則 ? 安全、有效、經(jīng)濟(jì)、方便 ? 患者冒較小風(fēng)險(xiǎn)，獲得最大效益和最小經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) Company Logo 合理用藥生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn) ? WHO/MSH(美國衛(wèi)生管理科學(xué)中心 )1997 藥物正確無誤、用藥指征適宜； 療效、安全性、作用途徑、價(jià)格對(duì)患者適宜； 用藥對(duì)象適宜、無禁忌癥； 調(diào)劑無誤（包括信息提供） ： 劑量、用法、療程妥當(dāng)； 病人依從性好 合理用藥與醫(yī)生、護(hù)士、藥師、患者、藥品質(zhì)量、管理、 社會(huì)環(huán)境等多因素有關(guān) Company Logo 二、 合理用藥影響因素 ?正確診斷 ?患者機(jī)體狀態(tài)、年齡、性別及良好的順應(yīng)性 心、 肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)功能等病生理基礎(chǔ) ?用藥史、過敏史、遺傳因素（酶缺陷、酶異常）個(gè)體化用藥 ?藥物劑型、給藥途徑、方法，使藥物在病變部位發(fā)揮治療作用， PK、 PD滿足治療需求 ?藥物和機(jī)體間相互作用、藥物相互作用 Company Logo 造成不合理用藥主要原因 ?醫(yī)生、藥師：缺少藥物相關(guān)知識(shí)和信息，缺少定期教育、培訓(xùn)；患者太多，開處方、檢查、調(diào)劑壓力太大；受藥品推銷影響，經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)。 ? 藥品集中招標(biāo)采購制度 ? 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 ? 《 處方管理辦法 》 ，“四查十對(duì)”、“一品兩規(guī)”、“使用通用名” ? 《 醫(yī)院藥事管理暫行管理辦法 》 ，建立臨床藥師制。 代謝差異，一般分為兩種類型： 快代謝型（ extensive metabolizer ， EM ） 慢代謝型（ poor metabolizer ， PM ） CYP2C19 日本人約 20% 白種人約 3% CYP2D6 日本人約 % 白種人約 7% Company Logo 例 1. 異喹胍治療量 20400mg/d 異喹胍 4’ 羥異喹胍 CYP2D6慢代謝型 中國人 01% 白種人 510% 例 2. 質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑在日本人群中不良 反應(yīng)較多。 Company Logo 同時(shí)，還可使抗焦慮藥物咪達(dá)唑侖、三唑侖等發(fā)生過度鎮(zhèn)靜；使環(huán)孢素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥；使 HMGCoA還原酶抑制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。 Company Logo 例 3． 特非那定 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥物， 1985年批準(zhǔn)問世，但在 1986年 ~1996年間，WHO藥物不良反應(yīng)協(xié)作中心共收到 976例抗組織胺藥的不良反應(yīng)報(bào)告，幾乎全為第二代抗組織胺藥物所致。 Company Logo 當(dāng)并用 CYP3A4抑制藥物（大環(huán)內(nèi)酶類抗生素，唑類抗真菌藥物， H2受體阻斷劑，皮質(zhì)激素以及口服避孕藥等）時(shí)，可使特非那定代謝受阻，血藥濃度明顯升高而影響心肌細(xì)胞的鉀通道電流和靜息電位的穩(wěn)定性， QTc 延長，最終發(fā)生 TdP（尖端扭轉(zhuǎn)型）室性心動(dòng)過速而致死。究其原因，此藥為一個(gè)強(qiáng)效藥酶抑制劑，主要抑制CYP3A4和 2D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產(chǎn)生毒性作用。一般 14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等與CYP3A4形成復(fù)合物的作用最強(qiáng)，發(fā)生的不良反應(yīng)也最嚴(yán)重。迄今已知 GFJ 可增加鈣通道阻滯劑、環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等 20多種藥物的生物利用度或血藥濃度，從而易致不良反應(yīng)。 Company Logo ? 結(jié)論 : 凡是被 CYP3A4/5代謝的藥物 ， 均可受到乙溴替丁和西咪替丁的影響 ， 而很少受雷尼替丁