【正文】 ? 細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號。 受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。 ? 構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子 （ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子， signal transducer） 和小分子活性物質(zhì) （第二信使， second messenger） 。 從理論上說， C內(nèi)信息物質(zhì)都應(yīng)是第二信使，但目前公認(rèn)的第二信使僅有： Ca2+、 DAG、 IP Cer、 cAMP、 cGMP等。 目錄 (一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使 ? 目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和 cGMP兩種。 ? PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。 目錄 1. 磷脂酶 和 磷脂酰肌醇激酶 催化脂類第二信使生成 ? 催化這些信使生成的酶有兩類： ?一類是磷脂酶（ phospholipase， PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶 C（ phospholipase C， PLC）； ?另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（ phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（ phosphatidylinositol， PI）磷酸化。 目錄 IP3的靶分子是鈣離子通道 ? IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的 IP3受體結(jié)合。 目錄 PIP3的靶分子是蛋白激酶 B ? 蛋白激酶 B（ protein kinase B， PKB）也是一類絲 /蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（ 68％）和 PKC（ 73％）高度同源。 ? PKB還參與多種生長因子如 PDGF、 EGF、NGF等信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 ? 胞液 Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（ Ca2+ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 ?NOSⅡ 分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 目錄 NO在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng) ? NO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。慕拉德、路易斯 ①增強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性； ②許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（ translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核； ③募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。 ? 定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信號傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。 ? 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān) 酶的磷酸化與脫磷酸化 OH Thr Ser Tyr 酶蛋白 H2O Pi 磷蛋白磷酸酶 ATP ADP 蛋白激酶 Thr Ser Tyr OPO32 磷酸化的酶蛋白 目錄 （二） G蛋白的 GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號通路的開關(guān) ? 鳥苷酸結(jié)合蛋白 （ guanine nucleotide binding protein， G protein）簡稱 G蛋白 ，亦稱 GTP結(jié)合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。 目錄 （三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的過程是由多種分子聚集形成的 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（ signaling plex） 完成的。 目錄 第三節(jié) 各種受體介導(dǎo)的基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目錄 離子通道受體 G蛋白偶聯(lián)受體 單次跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體 細(xì)胞膜受體 受體 特性 離子通 道受體 G蛋白偶聯(lián)受體 單次跨膜受體 內(nèi)源性配體 神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光） 生長因子 細(xì)胞因子 結(jié)構(gòu) 寡聚體形成的孔道 單體 具有或不具有催化活性的單體 跨膜區(qū)段數(shù)目 4個 7個 1個 功能 離子通道 激活 G蛋白 激活蛋白酪氨酸激酶 細(xì)胞 應(yīng)答 去極化與超極化 去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平 調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖 三種膜受體的特點 目錄 一、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子 ? 位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子 ， 與相應(yīng)配體結(jié)合后 ， 能與 DNA的順式作用元件結(jié)合 ， 在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá) 。 目錄 乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能 目錄 乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿結(jié)合部位 離子通道 頂部觀 側(cè)面觀 目錄 乙酰膽堿受體功能模式圖 目錄 ? 離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細(xì)胞功能的。 ? 可以激活 AC的 G蛋白的 ?亞基稱為 ? s（ s 代表stimulate）；反之，稱為 ?i（ i代表 inhibit）。 ? 酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有 PTK(酪氨酸蛋白激酶 ) 活性和與 PTK偶聯(lián)的受體居多。 對于具有蛋白激酶活性的受體來說 ， 此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對于沒有蛋白激酶活性的受體來說 ， 此步驟是受體通過蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶； ③ 通過蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾 激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ， 通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶； ④ 蛋白激酶通過磷酸化修飾 激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶 、 反式作用因子 等 ， 影響代謝途徑 、 基因表達(dá) 、 細(xì)胞運動 、細(xì)胞增殖等 。 ? 屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性； ? 非受體型的 Src家族蛋白酪氨酸激酶和 ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是這一類受體的直接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 ? 細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種 JAK和數(shù)種 STAT的亞型存在，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的白細(xì)胞介素的信號。 ?屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。 ? 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和網(wǎng)絡(luò)共同的規(guī)律和特點： 目錄 ? 影響細(xì)胞可以對外源信息做出特異性反應(yīng)的因素包括：細(xì)胞間信息分子的濃度、相應(yīng)受體的分布與含量、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的種類和含量等。 目錄 一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)改變是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ) 與 GPCR信號通路密切相關(guān)的 G蛋白基因突變可以導(dǎo)致一些遺傳性疾病，如色盲、色素性視網(wǎng)膜炎、家族性 ACTH抗性綜合征、侏儒癥、先天性甲狀旁腺功能低下、先天性甲狀腺功能低下或功能亢進(jìn)等。 目錄 二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶位 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激動劑和抑制劑是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物的研究出發(fā)點。