【正文】 緩釋作用 在納米載藥系統(tǒng)中，藥物一般由載體材料所包裹，這些材料包括天然的脂質(zhì)（如卵磷脂）、多糖（如殼聚糖）和人工合成的可生物降解的高分子聚合物（如聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸）等。 ） %和（ 177。動物實驗表明，家兔灌胃給予肝素聚合物納米粒 600 IU/kg 即顯示較好的抗凝血活性，且作用時間較靜脈給藥的常規(guī)制劑長，其絕對生物利用度達到 23%［ 9］ 。而不含PEGDSPE的傳統(tǒng)脂質(zhì)體在血液中駐留不足 10%，肝脾組織攝取了 50 %以上。另外，對于經(jīng)口給藥的大分子藥物如多肽或蛋白質(zhì)，可以通過淋巴靶向作用提高其生物利用 度 ［ 7］ 。 2．淋巴系統(tǒng)靶向性 毛細淋巴管管壁類似于毛細血管，由單層鱗狀內(nèi)皮細胞組成。血液中藥物濃度較低，而對照組 5Fu水針劑，肝臟中 5Fu的濃度較低。選用不同的材料還可以獲得不同靶向的制劑。 增強藥物靶向性 靶向性是納米載藥系統(tǒng)中一個十分重要的特點。從一個側(cè)面說明納米技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景。這就給人們一個啟示：改變藥物制劑的物理狀態(tài)是提高藥物療效的另一有效 方法 ［ 3］ 。當顆粒尺寸進入納米量級時，由于量子尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)，納米材料呈現(xiàn)出許多新奇的物理、化學和生物學特性。中藥的制劑技術(shù)落后很大程度上已成為我國中藥走向國際的技術(shù)瓶頸，制約了我國的中藥資源優(yōu)勢向產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢的轉(zhuǎn)化。 盡管由于國家對中醫(yī)藥研究的重視和巨大投入，中藥傳統(tǒng)劑型丸、散、膏、丹的局面得到極大改觀。 世界上上市植物藥品種最多的國家之一的德國，其植物藥銷售總額到 252 2022 年為止約占歐洲植物藥市場的 49%。因此在納米技術(shù)發(fā)展的初級階段，應(yīng)及早將這一高新技術(shù)引入到著名傳統(tǒng)中藥品種的二次開發(fā)和創(chuàng)新中藥的研制，突破傳統(tǒng)中藥的產(chǎn)業(yè)模式，發(fā)展全新的中藥加工方法和中藥劑型，這對于我國開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥新藥，使中藥產(chǎn)業(yè)在我國加入 WTO 后成為國民經(jīng)濟新的增長點，具有重要意義。如何將各種高新技術(shù)實時地引入現(xiàn)代中藥研究，充分發(fā)揮中藥在臨床治療 上的優(yōu)勢，提高我國中藥產(chǎn)業(yè)綜合技術(shù)水平、增強國際竟爭力在當前形勢下顯得尤為緊迫。 251 第 9 章 納米技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用 中醫(yī)藥學是我國傳統(tǒng)優(yōu)秀文化的瑰寶，經(jīng)過數(shù)千年的積累形成了完整的理論體系，為中華民族的生存與繁衍作出了不可磨滅的貢獻。中藥作為我國的特色，在人才、資源和市場等方面均擁有明顯的優(yōu)勢。 目前，中藥的知識產(chǎn)權(quán)保護已大大增強，我國的中藥在資源、人才、知識儲備等各個方面都有明顯優(yōu)勢。例如日本最大的植物藥生產(chǎn)企業(yè)之一津村株式會社 1999 年的銷售額為 億美元，比同年我國出口的中藥材、植物藥提取物、中成藥的總和 億美元還高 16%［ 1］ 。這其中重要的原因就是我國中藥制藥領(lǐng)域綜合技術(shù)水平的落后。如今，藥物制劑正向著“三效”（高效、長效、速效）、“三小”（劑量小、毒性小、副作用?。ⅰ叭奖恪保▋Υ?、攜帶、使用方便）的方向發(fā)展。在眾多的新技術(shù)新方法中，納米技術(shù)作為一門在 ~100nm 空間尺度內(nèi)操縱原子和分子，對材料進行加工、制造出具有特定功能產(chǎn)品的高新技術(shù)，被認為是“今后十年最可能使人類發(fā)生巨大變化的十項技術(shù)”之一。但是，生物機體對藥物的吸收、分布、代謝、排泄是一個極其復(fù)雜的過程，中藥制劑產(chǎn)生的藥理效應(yīng)不能唯一地歸功于該藥物特有的化學組成，還應(yīng)與制劑的物理狀態(tài)等密切相關(guān)。通過檢索 1988~2022 年美國專利中涉及納米材料和納米技術(shù)的專利可以發(fā)現(xiàn)，該類專利數(shù)正按指數(shù)方式增加，與生物醫(yī)藥相關(guān)的專利在該類專利中占據(jù)相當份額。它 之所以引人注目，在于與傳統(tǒng)劑型相比， 納米載藥系統(tǒng) 具 有緩釋、控釋與靶向給藥；提高生物利用度；降低毒副作用；增加藥物的穩(wěn)定性；豐富藥物的劑型選擇；減少用藥量等優(yōu)點。這種方法一旦建立就可以用于制備多種藥物靶向 制劑。研究表 明 ［ 4］ ，氟 尿嘧啶 (5Fu)脂質(zhì)納米粒經(jīng)注射給藥后可明顯改變藥物的分布狀態(tài)，藥物主要濃集于肝臟，肝臟中 5Fu的濃度平均增加了一倍以上 (從 %增加至 %)。可以通過納米制劑技術(shù)的應(yīng)用增強其靶向作用而達到降低毒性的目的。這種對淋巴系統(tǒng)的靶向作用，有助于抗癌藥物在淋巴結(jié)的蓄積而防止癌細胞的擴散，也可用于外科手術(shù)前診斷試劑在淋巴系統(tǒng)的定位。閻家麒等［ 8］ 用兩親性 聚乙二醇 二硬脂 酰磷脂酰乙醇胺 (PEGDSPE)修飾脂質(zhì)體膜制備隱形脂質(zhì)體，靜注 24h后，其中的 35%以上劑量駐留在血液中，富含網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的肝脾組織只攝取不到 10%。為了克服上述缺點，用可生物降解的聚己內(nèi)酯 (PCL) 和聚乳酸 乙醇酸共聚物 (PLGA)制備肝素聚合物納米粒。 ） %，而洋地黃毒甙聚己內(nèi)酯納米粒的吸收分別達到（ 177。而納米技術(shù)的應(yīng)用所產(chǎn)生的尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)等可使中藥的生物利用度得到有效提高，有利提高中藥臨床治療效應(yīng)，同時減少病人的藥物服用劑量，有利于消除因大劑量給藥所產(chǎn)生的不良后果，因而具有十分重要的現(xiàn)實意義。載體材料通過適當修飾也可以改變各種納米粒子的釋藥特性。 透過血腦屏障 血腦屏障 (blood brain barrier， BBB)是由緊密連接的腦毛細血管內(nèi)皮細胞所構(gòu)成，其外層由星形細胞的足突組成的一層堅韌的膠質(zhì)膜所覆蓋，使得血液中的物質(zhì)不能從細胞連接的空隙中通過。 Gulyaev［ 14］ 等 將阿霉素的四種制劑：阿霉素的生理鹽水溶液，阿霉素的生理鹽水溶液加聚山梨酯80，阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納 米粒和用聚山梨酯 80修飾的阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納米粒，按含藥5mg/kg給予大鼠靜脈注射。 ③ 納米粒子促使腦內(nèi)皮細胞致密連接開放，而使藥物以游離或與納米載體結(jié)合的方式滲 入腦組織。 中藥透過血腦屏障機制的研究報道較少，有關(guān)中藥納米粒子透過血腦屏障的研究更少。其次，可以增加藥物的生物穩(wěn)定性，藥物在到達作用部位前應(yīng)保持其結(jié)構(gòu)的完整性，特別是多肽和蛋白質(zhì)類藥物。藥物納米粒子的靶向性在增加局部藥物濃度的同時降低了全身其它部位的濃度，從而大大降低了藥物的全身性毒性。 兩性霉素 B（ Amphotericin B）屬于多烯類的廣譜抗真菌藥，幾乎對所有致病真菌都有良好的抗菌活性。 雖然中藥通常被認為具有較小的毒性，但 其中也有象吡霜、雷公藤等具有良好的療效但同時又有較強毒副作用的品種，從納米制劑技術(shù)上述特點來看，它在降低中藥的毒性方面應(yīng)大有可為。目前研究開發(fā)的納米載藥系統(tǒng)對中藥新劑型研究在一定程度上具有可移植性。對于從中藥中提取的單一有效成份如紫杉醇、喜樹堿等而言，其納米化制備類似于合成藥，因而其研究在技術(shù)上相對較易實現(xiàn)。因此，以有效部位作為納米載藥系統(tǒng)在中藥研究中的切入點無疑具有更現(xiàn)實的意義。 超細粉碎 粉碎是中藥材加工最常用的方法之一。目前，超細粉碎應(yīng)用較多的方法是氣流粉碎、振動磨粉碎、攪拌磨粉碎等，上述粉碎設(shè)備一般均與超細分級設(shè)備聯(lián)合使用。在上升氣流的作用下被粉碎物料進 入分級室進行分級，分級后粗顆粒返回粉碎室繼續(xù)粉碎。 超細粉碎在中藥制劑中的應(yīng)用范圍正在不斷拓寬。 但是，超細粉碎在中藥研究中的應(yīng)用還存在一些問題，首先，中藥材的超細粉碎雖然能使原料的粒徑達到 m~10μ m 的超細尺度，但大部是分布 1μ m~10μ m 左右。另外，相當一部分中藥材中含有許多無效成分，如植物中的纖維素、鞣質(zhì)等，對這些物質(zhì)的超細粉碎顯然是沒有意義的，用什么樣的原料進行超細粉碎，是全藥、有效部位還是有效成份？對于以全藥入藥的中藥，超細粉碎具有廣泛的應(yīng)用價值，而對于中藥有效部位和有效成份，可根據(jù)需要既可采用超細粉碎技術(shù)， 也可采用其它較超細粉碎更有效的技術(shù)如聚合物納米粒、脂質(zhì)體、微乳等方法對其實現(xiàn)納米化處理。納米粒在進入體循環(huán)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ RES）所吞噬，這為治療 RES系統(tǒng)豐富的器官和組織如肝、脾、骨髓 的疾病創(chuàng)造了條件。詳見本書第 5章。也可修飾成受外界條件調(diào)節(jié)控制的給藥系統(tǒng)如磁控制 ［ 27］ 、熱控制 ［ 28］ 、超聲控制給藥系統(tǒng) ［ 29］ 等等。另外，這種方法不使用有機溶劑，可以避免因有機溶劑殘留而導(dǎo)致的潛在毒性。詳見本書第 6章。脂質(zhì)體用于藥物載體的研究已經(jīng)有三十余年的歷史，技術(shù)已相對成熟。20nm~50nm 的單層脂質(zhì)體進入人體后，能增加藥物在靶區(qū)的聚集，并能延長其在血液中的半衰期。張中冕 等 ［ 37］ 制 備了豬苓多糖脂質(zhì)體并進行抗肝轉(zhuǎn)移癌的研究，結(jié)果表明，脂質(zhì)體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著 減少轉(zhuǎn)移性肝癌的結(jié)節(jié)數(shù)目 (Ｐ )。 用 PEG修飾可制成溫度敏感脂質(zhì)體 ［ 41］ 、通過單抗與脂質(zhì)體連接可制成免疫脂質(zhì)體 ［ 42］ 。在藥質(zhì)體中，藥物與脂質(zhì)形成的復(fù)合物既是活性成份又是載體，因而具有良好的生物相容性，可有效提高藥物對生物膜的穿透能力。微乳液中同時存在水相和油相，具有良好的溶解性能，既能溶解非極性的疏水性藥物，又能溶解極性的親水性藥物。理論上講微乳的制備不 需要外力做功，在實際制備中只需常規(guī)攪拌即可，從而避免了象高速攪拌、高剪切及高溫等劇烈的條件，有效防止不耐高溫藥物的降解，并適合于工業(yè)化的制備。注射用的中藥乳劑如 欖香烯乳注射 液 ［ 46］ 、薏以仁注射用乳劑 ［ 47］ 等已有研究和應(yīng) 用報道，但注射用中藥微乳尚未見報道。固體分散技術(shù)可顯著增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。 近年來，隨著高分子材料科學的發(fā)展，具有各種功能的輔料被用于固體分散技術(shù)中，其應(yīng)用領(lǐng)域得到極大的拓展。采用腸溶性的輔料如丙烯酸 樹酯、羥丙基甲基纖維素等可以制備定位于小腸釋放的固體分散體。水飛薊賓 (silibinin) 是菊科植物水飛薊 (Silybum marianum Gaertn.)果實中的一類 黃酮成分 ，具有保肝、降血脂、抗氧化等諸多藥理活性，但由于它難溶于水 ， 口服生物利用度低。如復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)作為處方藥品進入俄羅斯、韓國、阿聯(lián)酋等國家。環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)為內(nèi)徑 ~ 環(huán)狀中空的外親水內(nèi)疏水的圓筒狀分子。為了克服該缺點，人們對其衍生物進行了大量的研究。 許多從中藥材中提取的有效成份和有效部位為疏水性物質(zhì)，環(huán)糊精分子的內(nèi)疏水外親水結(jié)構(gòu)可顯著地增加這些物質(zhì)的溶解度。采用β 環(huán)糊精包合后，在加速試驗的條件下其穩(wěn)定性明顯提高 ［ 56］ 。環(huán)糊精在聚合物納 米載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用也可得到類似的結(jié)果。如圖 91 所示。詳見本書第 3 章。 4． 中藥納米載藥系統(tǒng) 藥理學和毒理學研究 納米中藥的安全性評價極為重要，應(yīng)根據(jù)所選中藥有效成份和藥理學作用機理 ，建立中藥納米載藥系統(tǒng) 的藥理學和毒理學評價體系 。 從現(xiàn)有情況看，納米中藥仍有大量基礎(chǔ)工作要做，當前迫切需要解決的問題有： ① 中藥活性成分理化性質(zhì)的差異對納米載藥系統(tǒng)制備的影響； ② 中藥 納米載藥系統(tǒng)的載藥量； ③ 中藥 納米載藥系統(tǒng) 的質(zhì)量標準； ④ 納米載藥系統(tǒng)用于復(fù)方中藥時可能出現(xiàn)的問題； ⑤ 中藥 納米載藥系統(tǒng)的穩(wěn)定 性； ⑥ 中藥納米載藥系統(tǒng)對中藥藥理作用多靶點性的影響； ⑦ 中藥 納米載藥系統(tǒng)的安全性評價，其中包括對制備納米載藥系統(tǒng)的新輔