【正文】 ., 2022, 91(4): 1178~1185 45 吳永良，盧海燕． O/W 型中藥按摩微乳的制備研究．海峽藥學(xué)， 2022， 12（ 1）： 20~21 268 46 鄒麗娟，李 杰．β 欖香烯抗癌作用與誘發(fā)腫瘤細胞凋亡的研究．大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 1998，20（ 2）： 9~12 47 李大鵬．康萊特注射液抗癌作用機理研究進展．中藥新藥與臨床藥理， 2022， 12（ 2）： 122~124 48 Kushida I, Ichikawa M, Asakawa N. Improvement of dissolution and oral absorption of ER34122, a poorly watersoluble dual 5lipoxygenase/cyclooxygenase inhibitor with antiinflammatory activity by preparing solid dispersion. J. Pharm. Sci., 2022, 91(1): 258~266 49 肖玉秀，耿 灝，張 凱．阿司匹林固體分散物的研究．中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志， 1999， 16（ 5）：20~22 50 吳 偉，周 全，張恒弼，等．尼莫地平固體分散體的制備及體外研究．中國藥學(xué)雜志 ， 1998，33（ 1）： 29~32 51 Moneghini M, Kikic I, Voinovich D, et al. Processing of carbamazepine–PEG 4000 solid dispersions with supercritical carbon dioxide: preparation, characterisation, and in vitro dissolution. International Journal of Pharmaceutics, 2022, 222 : 129~138 52 鄧 莉，鄒 豪，蔣雪濤．水飛薊賓固體分散體的制備及體外溶出研究．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2022， 21（ 10）： 961~964 53 F Veiga, C Fernandes, F Teixeira. Oral bioavailability and hypoglycaemic activity of tolbutamide: cyclodextrin inclusion plexes. International Journal of Pharmaceutics, 2022, 202: 165~171 54 Ikeda Yoichi, Kimura Kenya, Hirayama Fumitoshi, et al. Controlled release of a watersoluble drug, captopril, by a bination of hydrophilic and hydrophobic cyclodextrin derivatives. Journal of Controlled Release, 2022, 66(3): 271~280 55 顏耀東，馮 波，黃曉潔，等．齊墩果酸 β 環(huán)糊精包合物的研究．中成藥， 1995， 17（ 6）： 4 56 楊紅武，毛衍平，邱應(yīng)海，等．纈草β 環(huán)糊精包合物的工藝及穩(wěn)定性研究．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1998， 18（ 12）： 544 57 McCormack B, Gregoriadis G. Entrapment of cyclodextrindrug plexes into liposomes: potential advantages in drug delivery. J. Drug Target, 1994, 2(5): 449~454 58 McCormack B, Gregoriadis G. Drugsinliposomes: An approach to controlling the fate of water insoluble drugs in vivo. Int. J. Pharm., 162 : 59~69 （ 楊祥良、劉宏 ） 。 總之，在中藥研制中引入納米制劑技術(shù)，研究和開發(fā)納米新劑型，利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢，解決目前中藥常規(guī)制劑存在的某些問題，對提高我國中藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力具有重要意義。研究不同粒徑的中藥納米粒子、中藥納米新劑型對中藥的生物利用度、毒理學(xué)、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)等的影響，用于中藥納米載藥系統(tǒng)的研究。建立中藥納米載藥系統(tǒng)的儲存技術(shù)，納米粒子的穩(wěn)定性是中藥納米新劑型研究的重要內(nèi)容，也是中藥納米載藥系統(tǒng)真正發(fā)揮“納米效應(yīng)”的關(guān)鍵。 1．中藥活性成分的提取分離 用于納米載藥系統(tǒng)的中藥活性成分的質(zhì)量應(yīng)該是穩(wěn)定可控的?？梢灶A(yù)期，這些技術(shù)在中藥疏 水性有效成份或有效部位的應(yīng)用同樣會取得良好的效果。環(huán)糊精不僅可以單獨用于制備納米載藥系統(tǒng)，也可與其它納米載藥系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用，以達到進一步提高療效，降低毒性的目的。齊墩果酸的β CD 包合物可使它的溶解度提高 12 倍，累積溶出率增大 6倍 ［ 55］ 。環(huán)糊精衍生物（ CDDs）是將空 262 腔結(jié)構(gòu)中朝向外側(cè)的伯羥 基和仲羥基經(jīng)過不同取代而得到的。形狀和大小適合的親脂性分子或基團能進入空腔，通過弱相 互作用力形成超分子包合物。 分子包合物 分子包合物主要指的是環(huán)糊精包合物。鄧?yán)虻?［ 52］ 以尿素、 PVP、泊洛沙姆 188 等為載體，用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體，顯著提高了水飛薊賓的溶解度和溶出速度。固體分散體常用的制備方法有共沉淀法、熔融法 ［ 49］ 和溶劑熔融法 ［ 50］ ，近年來一些新的方法也被用于固體分散體的制備，如超臨界流體技術(shù) ［ 51］ 等。單純應(yīng)用水溶性的輔料如聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）、聚乙二醇（ PEG）、尿素等可以改善難溶性藥物的溶出。 ER34122 是一種新的脂氧合酶和環(huán)氧化酶的雙重抑制劑，但其水溶性非常差。根據(jù)微乳 的特點，制備注射用的中藥微乳應(yīng)該是可行的。微乳具有較高的擴散性和皮膚滲透性，因而在透皮吸收制劑的研究方 面受到極大關(guān)注。根據(jù)油相和水相及乳化劑的性質(zhì)和配比的不同，分別能形成油包水 (W/ O)和水包油 (O/W)兩種微乳液形式。通過制備中藥藥質(zhì)體的方法可有效促進某些中藥的吸收，從而達到提高其生物利用度的目的。并可聯(lián)合應(yīng)用制備具有雙重功能的脂質(zhì)體如 pH 敏感的免疫脂質(zhì)體 ［ 43］ 等。丁玉玲等 ［ 38］ 制 備了人參皂甙復(fù)層脂質(zhì)體，粒徑分布為 m ~ m，并具有良好的穩(wěn)定性。脂質(zhì)體的制備方法主要有超聲分散法、微乳法、注入法及逆相蒸發(fā)法等。脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋和靶向特性，增加藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，降低藥物的毒性，提高藥 物的治療指數(shù)等作用。 陳大兵 ［ 34］ 以硬脂酸為載體材料制備了長循環(huán)的紫杉醇 Brij 固態(tài)脂質(zhì)納米 粒 (BrijSLN)和 Poronic F68 固態(tài)脂質(zhì)納米 粒 (F68SLN)， 延長了紫杉醇于體內(nèi)的滯留時間，小鼠靜注 BrijSLN、 F68SLN 和常規(guī)注射劑后，紫杉醇在體內(nèi)消除半衰期分別為 ， 和 。同時， SLN還具有藥物控釋和靶向特性，較高的載藥量，改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點。 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒（ SLN）是由固體脂質(zhì)制備的粒徑在 50nm~1000nm的納米載藥系統(tǒng)。 Storm 等 ［ 24］ 用可生 物降解的聚酸酐制備的喜樹堿聚合物經(jīng)顱內(nèi)植入，可顯著延長神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時間：對照組 17 天， %卡莫司丁聚合物 23 天， 20%喜樹堿聚合物 25 天， 50%喜樹堿聚合物 69 天 (P)。另一方面，對于非 RES系統(tǒng)的靶向給藥，可以通過親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)、抗體包裹技術(shù)或體外磁性導(dǎo)向技術(shù)等方法，減少 RES系統(tǒng)對納米粒的吞噬，延長體內(nèi)的循環(huán)時間。 聚合物納米粒 聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑為 1~1000nm的載藥系統(tǒng)。如 何批量、穩(wěn)定、經(jīng)濟地獲得 m~1μ m 的細粉是一個尚待研究的技術(shù)問題。靈芝含有豐富的氨基酸和微 量元素，具有激活免疫功能、抗腫瘤、抗血栓等作用，超微粉碎后，靈芝孢子破壁率可達 95%以上，療效發(fā)揮更加完全。振動磨和攪拌磨一般應(yīng)用比表面積較大 (如粒徑為幾毫米 )耐磨的材料作為介質(zhì)，利用介質(zhì)的慣性或介質(zhì)與原料劇烈的相對運動產(chǎn)生沖擊力和相互的研磨達到粉碎的目的。 氣流粉碎是用高速氣流來實現(xiàn)干式物料超微粉碎的方法。隨著科學(xué)技術(shù)的進步，新的粉碎機械不斷涌現(xiàn)，粉碎所能達到的粒度越來越小，使中藥粉末的粒度由細粉的尺度 10μ m~1000μ m 進入到超細粉的尺度 m ~10μ m。對于中藥有效部位，由于其組成的多樣性其納米化制備是較復(fù)雜的，要研究的問題還很多。納米載 藥系統(tǒng)在這方面的應(yīng)用已有大量報道，目前這類藥物已有多種制劑進入臨床研究階段。同時，由于納米載藥系統(tǒng)中諸 257 如微乳技術(shù)、固體脂質(zhì)納米粒中的高壓乳勻技術(shù)等已較為成熟，將這些技術(shù)應(yīng)用于中藥納米新劑型的開發(fā)，技術(shù)上是可行的。 納米技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用 納米載藥系統(tǒng)是納米技術(shù)與現(xiàn)代藥劑學(xué)結(jié)合所產(chǎn)生的新興技術(shù)，它所具有的藥物緩控、釋性和靶向性、提高藥物的生物利用度、降低用藥量、減少藥物毒副作用等特性，已成為國際藥物研制中的熱點和前沿。但其不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如發(fā)生急性寒顫、發(fā)燒、慢性腎功能損傷、造血系統(tǒng)損害等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生嚴(yán)重地制約了它在臨床的應(yīng)用。 Losa 等 ［ 16］將美替洛爾制成聚合物納米囊的膠體分散液與普通的制劑具有相同的降眼壓作用，但由于結(jié)膜對納米囊的吸收較少，其阻斷心血管β受體的副作用如心動過緩等則大大降低。而人體是一個非常復(fù)雜的生化體系，藥物經(jīng)過各種途徑給藥后，在消化道、血液中將面臨各種酶的破壞，而納米載藥系統(tǒng)則可因載體的存在將藥物相對較完整地輸送到藥物作用部位。討某些中藥的納米粒子與血腦屏障間的作用，不僅有利于從機理上闡明中藥的作用方式，同時也為中藥制劑的臨床應(yīng)用提供有力的依據(jù)。 ④ 納米粒子可以被內(nèi)皮細胞以胞飲的方式進入腦組織。結(jié)果表明，用聚山梨酯 80修飾的阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納米粒在腦組織中的濃度達到了 6μ g/g的水平，而其它三種制劑的濃度在檢測限 g/g以下。在病理狀態(tài) 下， BBB 一方面可以防止血漿中的有害物質(zhì)進入腦組織，對于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能有著重要意義；另一方面，它又阻止了各種藥物如抗生素、抗腫瘤藥及中樞活性藥物（如神經(jīng)肽）等進入腦組織，使腦部疾病的治療變得較為困難。 Li等 ［ 12］ 用牛血清白蛋白 (BSA)作為模型蛋白，用 PEG修飾 PLGA制備了 BSA的 255 PEGPLGA納米粒，靜脈給藥后， BSA的半衰期由原來在 PLGA中的 min變成了 PEGPLGA中的。