【正文】 口服液、滴眼液、眼膏、滴鼻液；至今，已開發(fā)了注射劑、凍干粉針劑、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、片劑、含片、分散片、膠囊、顆粒劑、泡騰顆粒劑、口服液、滴眼液、眼膏、滴鼻液和氣霧噴霧劑等 54 個規(guī)格 15 種制劑；在研的還有 吸入粉霧劑、注射用復(fù)方粉針劑、 緩釋 4 顆粒 、 緩釋膠囊 、 緩釋片、口腔速崩片、脂質(zhì)體口服乳 、 軟膏 、 眼凝膠等 等 。 圖 31 利巴韋林前體脂質(zhì)體固體形態(tài)的掃描電鏡圖（ 20220） 利巴韋林前體脂質(zhì)體水化后得脂質(zhì)體乳液，其平均粒徑為 ，粒度分布較均勻， ％粒子的粒徑范圍都在 500nm 以下，有少數(shù) 粒徑為 2μ m 以上的粒子；水化后的包封率約 22％， δ電位為177。 ，與利巴韋林水溶液比較無統(tǒng)計學差異；局部刺激性試驗，脂質(zhì)體乳液不增加鼻粘膜的刺激性。 利巴韋林脂質(zhì)體口服乳液 已完成臨床前試驗研究，正在申報臨床試驗 。若不加以有效地控制，至 2022 年 HIV 感染人數(shù)可能達到 600 萬例， AIDS 患者 120萬例，將造成嚴重的社會、經(jīng)濟問題。逆轉(zhuǎn)錄酶是理想的藥物作用靶 6 點，也是第一個用于篩選抗 HIV 藥物的體外靶酶模型。 AZT 的口服生物利用度約 65％，食物對 AUC 可降低 50%以上。主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制，使中性粒細胞減少及貧血。 (3) 聚合物載齊多夫定納米粒子 Dembri[7]等用乳化聚合法制備 [3H]標記的齊多夫定聚氰基丙烯酸異己酯納米粒 (AZTPIHCANPs),并研究其對大鼠胃腸道和相關(guān)淋巴組織的靶向作用， [3H]AZTPIHCANPs 平均粒徑 250177。在水中和含胃蛋白酶的胃液中快速釋出 35％ AZT，其后平緩釋放， 8 小時后累計釋出 40％ AZT；而在胰酶的介質(zhì)中快速釋出 60％ AZT，其后 8 小時累計釋出 80％ AZT，這與胰酶中含有酯水解酶，使聚合物發(fā)生降解有關(guān)。 3mV。 AZT 納米粒注射 5 分鐘后， RES 組織中富集 23％藥物，對照組僅 9％； 8 小時后， 60％AZT 靶向 RES 組織，對照組僅 12％，表明納米粒載藥系統(tǒng)有良好的被動靶向性。 ％經(jīng)糞便排泄?？诜?AZT 溶液， 177。 圖 32 大鼠灌胃給予 AZT 納米粒溶液或 AZT 對照溶液的血濃曲線 (4) 可降解聚合物載齊多夫定納米球 Callender 等 [11]將 AZT 包封于 50： 50 聚乙交酯 丙交脂共聚物 [poly(lactidecoglycolide)]納米球中，比較家兔灌胃及胃腸外給藥的藥代動力學特性。 表 33 新西蘭白兔靜注及口服 AZT 微球混懸液與常規(guī) AZT 糖漿藥代動力學參數(shù)比較 劑 型 給藥途徑 劑 量 AUC (μ mol選用適宜的穩(wěn)定劑，經(jīng)高壓滅菌、冷凍干燥后再重新水化分散， AZTPSLN的粒徑、 δ電位和藥物的包封率無明顯變化。 7 90/10 201177。 37 39177。 6 36177。結(jié)果表明 SLN 用 PEPEG 包裹不影響 AZTP 的載藥量，兩者均為 98177。在 37℃的 Hepes 緩沖液中，反相透析實驗表明，磷脂的相變導(dǎo)致不同的體外釋藥特征。 11 圖 35 小鼠尾靜脈注射 AZTP、 AZTPSLN 及 AZTPSLNPEPEG 的血藥濃度曲線 注： SLN、 SLNPEPEG 均為載 AZTP，數(shù)據(jù)為三批試驗平均值177。純 抗壞血酸棕櫚酸酯 脂質(zhì)體薄膜水化后不能生成納米 囊泡，加入膽固醇（ CHOL）可生成 納米 囊泡，但極不穩(wěn)定，只有與帶負電荷 磷酸雙 十六烷基酯 (DCP)結(jié)合后，經(jīng)超聲水化，才能得到穩(wěn)定的 載 AZT 雙分子層 脂質(zhì)體納米 囊泡。離體大鼠透皮試驗比較 AZT 水溶液、 AZTASP分散液和 aspasomes 脂質(zhì)體載 AZT 納米囊溶液的透皮率，結(jié)果表明 aspasomes 脂質(zhì)體載 AZT 納米囊溶液的透皮率最高，其次是 AZTASP 分散液， AZT 水溶液最低，三種溶液在各個時間點的透皮率比較有統(tǒng)計學差異。 ) 包封率 (平均值177。 54:36:10 177。 177。 177。 18:72:10 177。體外試驗，在不同細胞培養(yǎng)內(nèi)，抑制 HIV1 及 HIV2 的 IC50為 ～ 。 1994 年 6 月美國 FDA 首次批準單用或與其他抗 HIV 藥聯(lián)用，治療 AIDS 和 HIV 感染者， 2022 年 8 月歐盟專利藥品評審委員會批準擴大適應(yīng)證，可用于 3 歲以下 HIV 感染患兒的治療。聚合反應(yīng)的攪拌速率、介質(zhì)的 PH 值、反應(yīng)時間和單體的濃度等對聚合物納米粒的粒徑有較大影響。 d4T 吸附于上述 2 種納米載體的粒徑和載藥量與反應(yīng)過程和存儲條件密切相關(guān)，經(jīng)冷凍干燥， d4T 載藥量升高，而在 4℃存放 6 周后，載藥量輕微下降，在 PH 值＝ 范圍內(nèi)， d4T 載 藥量最高， MMASPMNPs 為 73％，高于 PBCANPs 的 ％。此微球 4 小時的釋藥量 約 40％，其余在 1220 小時釋放；裝入明膠硬膠囊， 100mg/粒，一日 1 次，其生物利用度相當于常規(guī)膠囊，一次 40mg，一日服 2 次?？诜?125mg～ 375mg，一日 2 次， Cmax為 ～， AUC 為 ～ 體重＜ 60kg，口服片劑125mg，一日 2 次，或腸溶膠囊 250mg，一日 1 次。大鼠尾靜脈注射 CSddI 40 mg/kg，很快從血漿中消除，分布到單核 巨噬細胞系統(tǒng)，分布相半衰期（ t1/2α）為 177。 min，清除率（ CL）為 177。 圖 38 去羥肌苷前藥藥質(zhì)體透射電子顯微鏡圖 扎西他濱（ Zalcitabine、 ddC） (1) 一般特性與研究概況 扎西他濱為白色或類白色結(jié)晶粉未， 25℃在水中溶解度為 ；體外抗 HIV 活性較強，在不同細胞培養(yǎng)內(nèi)，抑制 HIV 實驗株及臨床分離株的 IC50 及 IC90 分別為 ～ ～。此品種尚未批準進口，我國正在研制，已申報臨床試驗。 80nMol/L，而未包裹的 ddC 溶液 IC50為 177。 HIV 蛋白酶和 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶都是 HIV 復(fù)制必需 的酶，也是篩選抗 HIV 藥物重要的體外靶酶模型。小鼠尾靜脈注射 20mg/kg CGP57813 聚乳酸納米乳，與 CGP57813水液溶對照比較， t1/2從 13 分鐘增加到 61 分鐘， AUC 從 mol/L 增至 11μ mol/L，分布容積也從，表明納米乳有緩釋作用； L689502 脂質(zhì)體納米粒抑制 H9淋巴細胞感染 HIV1的 IC90下降 ～ 倍。 1995 年 12 月美國 FDA 首次批準甲磺酸沙喹那韋硬膠囊（ Invirase TM， 200mg/粒） 16 用于治療 AIDS 和 HIV 感染者，可單用或與其他抗 HIV 藥聯(lián)用；其后于 1997 年 11 月及 2022 年 12月相繼批準軟膠囊（ FortovaseTM， 200mg/粒）和甲磺酸沙喹那韋片劑（ Invirase TM， 500mg/片）用于上述適應(yīng)癥。單用沙喹那韋治療易產(chǎn)生耐藥性，現(xiàn)作為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病度療法（ HAART）藥物處方之一，與其他抗 HIV 藥物交替用藥。 注： 1－回路側(cè)管， 2－流速調(diào)節(jié)泵 ， 8－耐壓容器， 5－燒結(jié)板 9－噴射口， 10－調(diào)壓開關(guān)， 11－流量計， 6－溫度和壓力測量儀 圖 39 超臨界溶劑噴射制備沙喹那韋納米粒設(shè)備圖 (3) 聚合物載沙喹那韋納米粒 Bender 等 [18]用乳化聚合法合成沙喹那韋聚氰基丙烯酸正己酯納米粒 (SQVPHCANPs)，平均粒徑475nm，多分散性系數(shù)為 。 HIV 與 Mo/Mac 細胞培養(yǎng)液 17 共同孵化 25 天，病毒的復(fù)制達到最大值， 24 小時后 HIV 抗原為 15ng/ml， SQV 溶液 100nmol/L 不能抑制 HIV 的復(fù)制，納米粒能使 HIV 抗原滴度下降 35％。 (4) 沙喹那韋自乳化納米制劑 Gursoy等 [24]報道了選擇 dlα 維生素 E作為脂質(zhì)，用中等鏈長的單甘油酸脂和二甘油酸脂作 表面活性物質(zhì)，兩者混合后，加入 SQV制成透明的納米乳，此納米乳穩(wěn)定性良好，屬水包油型，載藥量為 16％。抗 HIV1 的活性高于HIV2，在 MT4細胞中，抑制 HIV1 野生株的 IC50為 nmol/L。一日 2 次，單用 RTV 治療易產(chǎn)生耐藥性，現(xiàn)作為 HAART 藥物處方之一，與其他抗 HIV藥物交替用藥。其化學結(jié)構(gòu)類似于利托那韋，也是擬肽類 HIV 蛋白酶抑制劑，對 RTV 有增效作用。 2022 年 9 月美國 FDA 批準口服液（每毫升含 LPV 80mg， RTV20mg，乙醇 ％）及軟膠囊（ LPV +RTV ）上市，推薦劑量：成人口服 LPV400mg+RTV100mg，一日 2次。對 HIV1 蛋白酶的活性比 HIV2 大 10 倍，抑制 HIV1 野生株的 IC90為 25～ 100nmol/L。我國 2022 年已能生產(chǎn)原料藥及膠囊（ 100mg）和片劑（ 200mg）。 氨普那韋（ amprenavir、 APV） (1) 一般特性與研究概況 氨普那韋是氨苯磺胺類非肽蛋白酶抑制劑，在 25℃水中溶解度為 。 1999 年 4 月美國 FDA 首次批準膠囊（ 50mg）和口服液（ 15mg/mL）上市，推薦劑量為 1200mg，一日 2 次。 替拉那韋（ tipranavir、 TPV） (1)一般特性與研究概況 替拉那韋是氨苯磺胺類非肽蛋白酶抑制劑，灰白色或淺黃色固體，不溶于 pH 的緩沖溶液。 h， t1/2為 ～ 小時，高脂食物可增加生物利用度，但 TPV 的 Cmax略有下降。 (2) 替拉那韋自乳化納米制劑 類似于沙喹那韋自乳化納米乳 [24]的制備方法，可制成替拉那韋自乳化的制劑，美國 FDA 于 2022年 6 月已批準上市。 目前尚無其納米載藥、釋藥系統(tǒng)的研究報導(dǎo)。隨著疾病的發(fā)展，病毒可播散至其他淋巴結(jié) ，導(dǎo)致 肝脾臟大、肝功能異常，外周血單核細胞增多，并出現(xiàn)異型淋巴細胞 ， 偶而可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 引起病毒性 腦炎。 1993 年日本上市的抗皰疹病毒藥索利夫定（ Sorivudine）治療帶狀皰疹有很好的療效，但若與 5氟尿嘧啶合用會產(chǎn)生嚴重的肝毒性，導(dǎo)致死亡，上市僅 3 個月已從市場撤銷。 ACV 具有廣譜抗皰疹病毒活性，在細胞培養(yǎng)內(nèi)，對單純皰疹病毒（ HSVⅠ、 HSVⅡ）、水痘 帶狀皰疹病毒（ VZV）和 EB病毒（ EBV）有很強的抑制作用， 對巨細胞病毒（ CMV）感染的敏感性較低。健康受試者每 8 小時分別靜脈注射 ACV 、 、 10mg 及 15mg/kg，血中穩(wěn)態(tài)濃度 Cmax分別為 、 、 20mg/L 及 。我國于 1985 年研制成功，現(xiàn)已能生產(chǎn)注射液、凍干粉針劑、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、片劑、分散 片、緩釋片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、軟膏、凝膠劑、眼膏和滴眼液等共 14 制劑 24 種規(guī)格。 阿昔洛韋納米乳劑 段明華等 [2627]用高速勻乳法制備 ACV 納米乳劑，并研究其在動物體內(nèi)的藥代動力學。清除率 CL（ s）為 ，是參比制劑的 倍 。 Fresta 等 [29]用類似的方 法制備聚氰酸乙酯納米球（ ACVPECANSs），其平均粒徑為 165177。經(jīng) (PEG) 6000 或（ HPβ CD）修飾的納米球粒徑增大，ξ電位受影響較小。 15 177。 177。 HS4 500mg — 190177。 20 177。 ACVPLGANP 的電鏡掃描照片如圖 311 所示。表面活性劑Pluronic F68 的用量小于 9％，其平均粒經(jīng)小于 200 nm，分布增加，ξ電位下降為 。 ％。 ％，經(jīng)乙二醇修飾的載藥納米球包封率為 ％ 177。經(jīng) PEG 修飾或未經(jīng)修飾的阿昔洛納米球在 pH 7 的磷酸鹽緩沖溶液中可持續(xù)釋放 6 小時， t1/2約 2 小時， Tmax為 2 小時，兩者無統(tǒng)計學差異。 40μg/ml 阿昔洛韋納米脂質(zhì)體 Fresta 等 [32] 用反相蒸發(fā)法制備制備阿昔洛韋脂質(zhì)體 ，優(yōu)選卵磷脂，膽固醇和表面活性物質(zhì)二甲基 二十八烷酰基甘油酯溴化物的不同比例，當克分子比為 7： 4： 1 時，所得的脂質(zhì)體為少層囊泡，包封率最高，達 ％； 光子 相關(guān)光 譜 儀測定囊泡的平均粒徑為 327..2nm，多分散性系數(shù)為 ； ζ電位為 ，用 31PNMR 測定脂質(zhì)體 囊泡 的厚度，平均為 層。 g 及水溶液組的 177。脂質(zhì)體混懸劑在兔眼滯留時間比對照水溶液長， t1/2 分別為 和 。 局部眼刺激性實驗證明 ,該 混懸 劑無刺激性 。對離體鼠皮局部透皮試驗表明，脂質(zhì)體累計透皮率 ％，皮內(nèi)滯留量 ％。 圖 314 5 種 ACV 制劑累積透皮率（ Q %）對時間（ t）的曲線圖 注： ■ 凝膠 ▲ 脂質(zhì)體凝膠 ＊ 前藥脂質(zhì)體凝膠 △ 軟膏 ● 水溶液 26 將 5 種外用制劑的 Q %對 t 回歸，得回歸方程如下： ACV 水溶液：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 凝膠：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 脂質(zhì)體凝膠：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 軟膏：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 前藥脂質(zhì)體凝膠：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù)