【正文】 不同。含自由基的中間體也會在 CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。 異戊巴比妥 ? 取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的 C3及 C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。 ? （ 1） N脫烷基化和脫氨反應(yīng) ： N脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是碳 氮鍵的斷裂。取代基的體積越小，越容易脫去。 丙米嗪 地昔帕明 N異丙甲氧明 甲氧明 ? （ 2） N氧化反應(yīng)：一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的 N氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺類藥物的這種代謝通常比較少。 胍乙啶 N氧化物 ? 抗組胺藥賽庚啶（ cyproheptadine）在狗體內(nèi)代謝時，主要產(chǎn)生?N氧化物，而沒有 β N氧化物生成，這是由于體內(nèi)酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。 ? 酰胺類藥物也會經(jīng)歷 N氧化代謝。其 O脫烷基化反應(yīng)的機(jī)制和 N脫烷基化的機(jī)制一樣，首先在氧原子的 α 碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反應(yīng)，然后 C— O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物 6甲巰嘌呤（ 6methylmercaptopurine）經(jīng)氧化代謝脫 6甲基得巰嘌呤（ mercaptopurine）。如硫噴妥（ thiopental）經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥（ pentabarbital）。 二、還原反應(yīng)（ reductions） ? 1． 羰基的還原 酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應(yīng)。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。 ? 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個 ?氫原子。 四、水解反應(yīng)（ hydrolysis） ? 水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅱ biotransformation ? 對于有多個可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如 對氨基水楊酸（ paminosalicylic acid）。結(jié)合反應(yīng)是親核性取代反應(yīng)。如嗎啡（ morphine）有 3酚羥基和 6仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成 3O糖苷物，是弱的阿片樣拮抗劑；生成 6O糖苷物，則是較強(qiáng)的阿片樣激動劑。此外，吡啶氮及具有 1~2個甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強(qiáng)的季銨化合物。 ? 硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶（ sulfotransferase）的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑 3′磷酸腺苷 5′磷酰硫酸（ PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。但對于新生兒和 3~9歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機(jī)制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。 phenacetin 三、氨基酸的結(jié)合 （ conjugation with amino acid） ? 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。 ? 在有些情況下，羧酸和輔酶 A形成?；锖螅啪哂兴幚砘钚曰虺蔀樗幬锇l(fā)揮活性的形式。形成的酰化輔酶 A在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成 R和 S酰化輔酶 A。 Ibuprofen 四、谷胱甘肽結(jié)合 （ glutathione cojugation） ? 谷胱甘肽（ glutathione， GSH）是含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物。 白消安 硝酸甘油酯 morphine ? 谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸（ mercapturic acid）衍生物的形式被排出體外。 五、乙酰化結(jié)合（ acetylation） ? 乙?；磻?yīng)是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。 acetyl CoA ? 首先乙酰輔酶 A對 N乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；缓笤賹⒁阴；D(zhuǎn)移到被酰化代謝物的氨基上，形成乙?；铩? ? 和乙酰化反應(yīng)一樣，甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性。 SAM ? 酚羥基的甲基化反應(yīng)主要是兒茶酚結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)如腎上腺素（ epinephrine）、去甲腎上腺素（ norepinephrine）及多巴胺（ dopamine）等的代謝。 norepinephrine terbutaline 第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research Add Your Text 1 一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥 2 二、優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì) Add Your Text 藥物代謝在藥物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research 1． 尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 2． 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 3．對新藥研究的指導(dǎo)作用 一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥 （ design and discovery of new drugs） 1． 尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 ? 通過對藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理，以及藥物不良作用等，不能直接用于臨床，需要對該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以得到具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。若將其結(jié)構(gòu)酯化后制成前藥，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。 ? 如肌肉松弛藥 十烴溴銨（ decamethonium bromide） 是長效神經(jīng)肌肉阻滯劑，在外科手術(shù)中作為麻醉的輔助用藥。這是軟藥設(shè)計的典型例子。 ? 在新藥研究的過程中，可以通過對活性化合物代謝產(chǎn)物的研究，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，來設(shè)計活性更好的化合物。 2．通過修飾延長藥物的作用時間 ? 為了延長藥物的作用時間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常通過對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引入立體位阻較大的基團(tuán)，或引入難以被代謝的基團(tuán)，來降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。如研究口服避孕藥時發(fā)現(xiàn)其 6位極易被氧化生成羥基。藥物經(jīng)過這些酶的作用，會使活性大