【正文】 物的控制釋放領域受到人們的關注。生物相容性優(yōu)良，低免疫原性，無毒副作用，這是其他材料所不可比擬的；水溶性極好，可增加藥物的溶解性；為弱陰離子型聚合大分子，能夠在血液循環(huán)中停留較長時間，對靶向給藥具有重要意義。其所帶官能團的側(cè)鏈，能直接鍵合藥物，且可通過改變側(cè)鏈的親疏水性、荷電性和酸堿性來調(diào)節(jié)藥物的擴散速度與自身的生物降解性。ng)氨基酸聚合物,聚氨基酸是一類生物(shēngw249。在其他臨床應用中，可將其制成膜狀，包載消炎藥物和止血藥物，貼在創(chuàng)口上，促進傷口的愈合；制成小片，植入眼腔內(nèi)，可釋放藥物治療眼疾；還可以制成骨釘?shù)榷唐隗w內(nèi)植入物。,POE毒性低，但對人體局部有刺激。,31,第三十一頁，共六十二頁。,目前，負載(f249。,聚酐作為一類新型藥物控釋材料，現(xiàn)已廣泛用于化療劑、抗生素藥物、多肽和蛋白制劑(如胰島素、生長因子)、多糖(如肝素)等藥物的控釋研究。,聚酐降解產(chǎn)物無毒、不致突變(tūbi224。,2. 聚酸酐(suāngān)類,聚酸酐(簡稱聚酐)是一類新的可生物降解的高分子材料，具有優(yōu)良的生物相容性和表面溶蝕性，在醫(yī)學領域(lǐnɡ y249。降解產(chǎn)物3羥基丁酸為人體內(nèi)源性成分，與人體有良好相容性。u)如下：,目前，PHB主要采用微生物發(fā)酵法制備，化學合成方法實現(xiàn)工業(yè)化較困難。ng)藥物的優(yōu)良載體，對藥物有較好的控制釋放性能。PCL的制備反應如下：,PCL被作為藥物控制釋放的載體材料，可形成藥膜或載藥微球。ngj249。o)也逐年增加。)。,PGA是高結晶性的聚合物，幾乎在所有的有機溶劑中都不溶，在苯酚/二氯苯酚的混合溶液(10:7)或三氯乙酸中溶解。h233。,1. 聚酯類 迄今研究最多、應用最廣的可生物降解的聚酯類合成(h233。乳酸/羥基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。,24,第二十四頁，共六十二頁。,PEG/PLA嵌段共聚物膠束水分散(fēns224。i)方法 具有不同PLA含量的PLA/PEG二嵌段已經(jīng)被合成出來并用于藥物納米膠束或納米粒的制備。ng)前景。 c233。在等摩爾配比共聚的材料中，相對分子質(zhì)量為4.5105的共聚物在80天內(nèi)釋藥量僅約為相對分子質(zhì)量為1.5105共聚物的一半。)單體的配比。調(diào)節(jié)PLA的降解性能和機械強度的普遍方法是丙交酯與其他單體(dān tǐ)如羥基乙酸、己內(nèi)酯等共聚。如在藥物控制釋放體系中，對不同的藥物要求其載體材料具有不同的釋放速度，僅靠PLA的分子量及分子量分布調(diào)節(jié)(ti225。在約21天后，結晶區(qū)大分子開始降解，機械強度下降。)與其分子量和結晶度有關。,2. PLA的性質(zhì) PLA是淺黃色透明固體，所有3種聚乳酸均溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃等有機溶劑，在水、乙醚、乙酸乙酯及烷烴類溶劑中不溶。,I 酯化反應的脫水(tuō shuǐ)平衡,Ⅱ 低聚物的解聚平衡(p237。ng)中存在如下兩個平衡反應：,(2)聚乳酸的合成(h233。,①丙交酯的開環(huán)聚合 以乳酸為原料，經(jīng)減壓蒸餾制得丙交酯(lactide簡稱(jiǎnchēng)LA)，再以丙交酯為單體，在引發(fā)劑、高溫、高真空度的條件下反應數(shù)小時制得PLA。,(一)聚乳酸 1. 聚乳酸的結構與制備(zh236。nɡ jiě)類高分子,一、聚乳酸類聚合物 聚乳酸(polylactic acid ，PLA)具有可生物降解性和生物相容性，在人體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是水和二氧化碳，中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)糖代謝的產(chǎn)物，不會在重要器官聚集，因此聚乳酸已經(jīng)成為(ch233。n men)開發(fā)了水凝膠藥物控釋、緩釋制劑，如埋植劑、長效滴眼液等，如泊洛沙姆已用于毛果蕓香堿眼用制劑、胰島素的口服和皮下注射制劑、青霉素、布洛芬、利多卡因、磺胺嘧啶、甲氨蝶呤等多種藥物的給藥系統(tǒng)的研究。中國自行研制的泊洛沙姆已投人生產(chǎn)(shēngchǎn)，但中國藥典規(guī)定只供口服用。例如，Poloxamer188的大鼠口服LD50為9.4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7.3g/kg。分子量越大，凝膠越易形成。溶液濃度越高，曇點越低。,③起曇與凝膠作用 丙烯含量較高的泊洛沙姆水溶液加熱時，由于大分子與水之間的氫鍵被破壞(p242。選擇適宜的泊洛沙姆單獨使用或配合使用，容易取得乳化液體所需要的HLB值。命名規(guī)則中，最后一位數(shù)是7或者8的泊洛沙姆均呈固態(tài)，5以下的則是半固體或液體。 lǐ hu224?；痉磻缦拢?12,第十二頁，共六十二頁。先以1mol丙二醇與(b1)mol的環(huán)氧丙烷聚合形成含b個鏈節(jié)的PPO鏈，再與2amol的環(huán)氧乙烷在PPO鏈兩側(cè)加成聚合，即得本品。)過程中環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列品種。,10,第十頁，共六十二頁。可作為(zu242。一般認為其無毒，無刺激性，但近10余年(y,Cremophor RH是環(huán)氧乙烷與氫化蓖麻油縮合的產(chǎn)物。,Cremophor EL是由低分子量聚乙二醇、蓖麻醇酸和甘油(ɡān y243。,8,第八頁，共六十二頁。根據(jù)脂肪酸不同，有吐溫吐溫吐溫60、吐溫6吐溫80和吐溫85等多種型號。ng)。)的固態(tài)黏合劑、潤滑劑等。固態(tài)及液態(tài)聚乙二醇混合使用可以調(diào)節(jié)軟膏及化妝品基質(zhì)的稠度，具有潤濕、軟化(ruǎnhu224。,(三)應用 液態(tài)聚乙二醇常用做注射劑的復合溶劑。PEG皮膚刺激性亦很低，但高濃度時因其高吸水性對局部黏膜組織(如直腸)可能產(chǎn)生輕度刺激。 jiǎn)、一些可溶性色素等。 w249。,4,第四頁，共六十二頁。當聚乙二醇分子的端羥基(qiǎngjī)為酯基等其他疏水基團取代后，表面活性有很大提高，許多藥用非離子型表面活性劑如吐溫、賣澤、芐澤等都是低分子量聚乙二醇的衍生物。,2. 吸濕性 較低分子量的聚乙二醇具有很強的吸濕性，隨著分子量增大，吸濕性迅速下降，這是因為分子量增大、減小了末端羥基(qiǎngjī)對整個分子極性的影響。,聚乙二醇水溶液發(fā)生混濁或沉淀的溫度稱為濁點或曇點(cloud point)，亦稱沉淀溫度。,所有藥用型號的聚乙二醇易溶于水和多數(shù)極性溶劑，在脂肪烴、苯以及礦物油等非極性溶劑中不溶。,(二)性質(zhì)(x236。,習慣上把相對(xiāngdu236。)是離子型聚合反應，聚合中使用的引發(fā)劑可以是水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者適合制備相對分子質(zhì)量大于1000的聚合物。)結構和制備,聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)是用環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的一類(yī l232。xu233。h233。)為脂肪烴和芳烴，催化劑為氫氧化物。,2,第二頁，共六十二頁。 wēn)下呈白色或米色糊狀或固體。ng)析出導致溶液混濁或形成膠狀沉淀。,3,第三頁，共六十二頁。隨著PEG水溶液濃度增加，其表面張力逐漸減小。)影響不大，僅在高溫和大量鹽存在時，黏度才會表現(xiàn)出較明顯的下降。 yǎnɡ hu224。但由于其分子上大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能與許多物質(zhì)形成不溶性配位化合物，如苯馬比妥、茶堿(ch225。,5. 生物相容性 聚乙二醇的大鼠口服半數(shù)致死LD50分別為：PEG200為28.9ml/kg；PEG400為30.2ml/kg；PEG4000為59g/kg。,6,第六頁，共六十二頁。,固態(tài)及液態(tài)聚乙二醇復合使用可調(diào)節(jié)栓劑基質(zhì)的硬度與溶化溫度。n j236。y242。)酯，商品名為吐溫(Tween)，是由脫水山梨醇脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷反應生成的復雜的混合物。根據(jù)聚乙二醇分子量和鏈脂肪酸種類不同有多種產(chǎn)品，如賣澤4賣澤4賣澤52等。常用的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物，商品名Cremophor EL；聚氧乙烯氫化蓖麻油，商品名為Cremophor RH。環(huán)氧乙烷在堿催化條件下開環(huán)聚合成低分子量聚乙二醇，同時與脂肪酸酯反應。,Cremophor EL小鼠靜脈注射LD50為2.5g/kg，大鼠口服LD506.4g/kg；Cremophor RH60小鼠腹腔LD5012.5g/kg，大鼠口服LD501.0g/kg。,聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美國、英國藥典收載，本品在液體藥劑中有廣泛應用。也被用作一些難溶性藥物(如環(huán)孢素、紫杉醇)靜脈注射劑的增溶劑。h233。,泊洛沙姆是由環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷經(jīng)開環(huán)聚合反應制備的。)或氫氧化鉀，在聚合完成后，用酸中和聚合體系中的堿，再從產(chǎn)品中去除。),①溶解性 泊洛沙姆的物理化學(w249。分子量較高時呈白色固態(tài)，較低的呈半固態(tài)或液態(tài)。聚氧乙烯嵌段比例越大，HLB值越高。,13,第十三頁，共六十二頁。泊洛沙姆的曇點隨大分子中親水段含量的增大而增大。i)較高濃度時即即形成水凝膠。n)