【正文】 被視為一個(gè)嚴(yán)格管理的能源依賴的過程，其特點(diǎn)是caspase活化中起著核心的特定的形態(tài)和生化特征的作用。另外，細(xì)胞凋亡和自噬性細(xì)胞死亡互相排斥，或既可以適用于情況類似的細(xì)胞凋亡壞死連續(xù)？這可能是因?yàn)榧?xì)胞死亡類型取決于響應(yīng)，細(xì)胞成分和/或影響的嚴(yán)重性其他信號(hào)通路的影響。消除受損線粒體防止從線粒體釋放促凋亡物質(zhì)，從而防止細(xì)胞凋亡。有研究表明，在惡性改造的幾種蛋白質(zhì)和相關(guān)的自體吞噬信號(hào)途徑放松管制，減少autophagocytic活動(dòng)造成的。其他蛋白質(zhì)，可能是一部分網(wǎng)絡(luò)連接的兩種類型的細(xì)胞死亡包括DAPK，Beclin 1，BNIP3，HSpin1，或protymosin α（Klionsky和EMR，2000年）。類似的關(guān)系可能會(huì)發(fā)生與細(xì)胞凋亡和自噬。有一些自噬和凋亡似乎是相互關(guān)聯(lián)的設(shè)置和想法兩個(gè)進(jìn)程之間的“分子開關(guān)”已經(jīng)出臺(tái)（皮亞琴蒂尼等。這被認(rèn)為是細(xì)胞質(zhì)組成部分的一般營業(yè)額的主要誘導(dǎo)途徑。的分子機(jī)制已被廣泛研究酵母和哺乳動(dòng)物同源繼續(xù)闡明（Ohsumi，2001年，黃和Klionsky，2002年）。2002年）。Gozuacik和泡菜，2004年?！彪m然這種細(xì)胞死亡的形式不應(yīng)對(duì)Caspase抑制劑或BCL XL，它是由一個(gè)Caspase 9活性APAF 1獨(dú)立的另一種形式。奧本海姆和他的同事（2001）表明，編程發(fā)生在發(fā)展中國家哺乳動(dòng)物的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，甚至后的凋亡基因缺失。caspase獨(dú)立的神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制也已確定。”因此，有一些阻力的長期獨(dú)家使用“程序性細(xì)胞死亡”的具體描述凋亡。其他形式的程序性細(xì)胞死亡有證據(jù)表明其他形式的非凋亡程序性細(xì)胞死亡，也應(yīng)考慮，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡程序進(jìn)入新的見解，并揭示其潛在的獨(dú)特作用，在發(fā)展，動(dòng)態(tài)平衡，腫瘤和變性。然而，細(xì)胞色素c變得不穩(wěn)定，一旦釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)（Goldstein等人，2000年）。在細(xì)胞凋亡的MOM不保持電化學(xué)梯度和陽離子染料擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，它發(fā)出的熒光是從聚合不同形式。線粒體通透性轉(zhuǎn)換（MPT），內(nèi)線粒體膜的去極化，鈣+通量，線粒體氧化還原狀態(tài)，都可以監(jiān)控與活性氧方法。這種染料在加工過程中是穩(wěn)定的，穿透厚厚的組織，是耐淬火。雖然所有這些染料的快速和價(jià)格便宜，他們有一定的弊端。這種染料吸收的生物活性，細(xì)胞培養(yǎng)工程，沒有標(biāo)簽壞死細(xì)胞，它具有靈敏度高的水平（可以檢測出單個(gè)細(xì)胞凋亡）。由于膜的損失誠信是一種壞死性細(xì)胞死亡的pathognomonic功能，壞死細(xì)胞染色與特定膜impermeant如核酸染料碘化丙啶和臺(tái)盼藍(lán)。一旦細(xì)胞凋亡與FITC標(biāo)記的Annexin V的約束，他們可以可視化熒光顯微鏡。一個(gè)實(shí)時(shí)PCR儀用于表達(dá)譜。基因的聚類分析，可以揭示不同的時(shí)空表達(dá)模式轉(zhuǎn)錄激活和/或鎮(zhèn)壓。這些PCR芯片設(shè)計(jì)，以確定基因的表達(dá)譜編碼的主要配體，受體，細(xì)胞內(nèi)調(diào)制器，和轉(zhuǎn)錄因子的參與程序性細(xì)胞死亡的調(diào)控。此外，還有巨大的重疊成員基板喜好caspase家族，影響了檢測的特異性。該技術(shù)允許個(gè)人發(fā)起人或執(zhí)行caspases的選擇。凋亡檢測方法需要以酶釋放到細(xì)胞裂解液。2002年）。基于這些原因，應(yīng)該與其他檢測配對(duì)。此試劑盒也非常敏感，可以探測一個(gè)單細(xì)胞通過熒光顯微鏡或盡可能少?100個(gè)細(xì)胞，通過流式細(xì)胞儀。末端轉(zhuǎn)移酶是用來添加標(biāo)記的UTP339。有這種檢測等弊端。這個(gè)實(shí)驗(yàn)涉及從裂解細(xì)胞勻漿提取DNA其次是瓊脂糖凝膠電泳。吞噬凋亡細(xì)胞與也要靠TEM。(5)大清晰液泡。這些特征:(1)electrondense核(一定是在早期)。此外,在處理過程中喪失antigenicity這樣immunohistological或酶檢測不能履行在同一組織。光學(xué)顯微鏡下，藍(lán)色或亞甲藍(lán)染色可作為強(qiáng)烈的細(xì)胞凋亡評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)樾螒B(tài)細(xì)胞凋亡是快速的。檢測細(xì)胞凋亡的整個(gè)坐騎6。Cytomorphological改變2。詳細(xì)描述所有的檢測方法和顆粒細(xì)胞凋亡是超越這篇文章的范圍。因此, 檢測做得太早或是太晚會(huì)導(dǎo)致一些錯(cuò)誤的負(fù)面的消息。某些蛋白質(zhì),如caspases,只有在突變時(shí)才會(huì)表達(dá)?？梢越邮芤粋€(gè)應(yīng)用程序,對(duì)于其它程序則不適用(Watanabe et al., 2002。一個(gè)分析可能發(fā)現(xiàn)早(啟動(dòng))凋亡的事件，而不同的目標(biāo)檢測或許可以發(fā)現(xiàn)稍后(執(zhí)行)事件。隨著細(xì)胞凋亡的分子和生化復(fù)雜性的繼續(xù)發(fā)展,新的治療策略也將繼續(xù)發(fā)展。ICE抑制劑已經(jīng)發(fā)展到用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病，通過減少白細(xì)胞介素1β(Le and Abbenante, 2005.)。 到目前為止,IAP蛋白家族成員已經(jīng)開始用于治療中風(fēng)、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥，還有癌癥。一小單子有潛力阻止凋亡的方法，包括刺激IAP(凋亡蛋白抑制劑)蛋白家族、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制蛋白, 抑制PARP(聚[ADPribose]聚合),刺激PKB /蛋白激酶B (蛋白激酶B)途徑以及抑制Bcl2蛋白質(zhì)。我們對(duì)于進(jìn)化的理解,新的目標(biāo)的鑒定和利用（病理學(xué)雜志。有一個(gè)猜想是, 缺血所產(chǎn)生的傷害能啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，但是如果缺血發(fā)生時(shí)間太長,就會(huì)發(fā)生壞死。過度凋亡也被認(rèn)為在廣泛的局部缺血傷害中扮演著重要的角色。這種狀況被認(rèn)為和β淀粉樣蛋白在細(xì)胞外的沉積有關(guān)，稱為β淀粉樣蛋白斑塊。該病毒感染CD4 + T細(xì)胞并綁定到CD4受體。1A型結(jié)果來自Fas受體死亡區(qū)域的突變,1B型結(jié)果來自Fas配合基的突變，2型結(jié)果來自caspase10的突變，因而導(dǎo)致其活性降低。這發(fā)生在有autoaggressive T細(xì)胞的凋亡不足的地方,導(dǎo)致多種自身免疫性疾病。其他的細(xì)胞信號(hào)通路也可以參與在腫瘤的發(fā)展過程中。僅僅只遺傳了一種功能復(fù)制基因的人很有可能患李佛美尼癥候群，其特征是腫瘤發(fā)生在早期成人期。分泌高效的可溶性的FAS（脂肪酸合成酶），使之與FAS配合基隔離，或者在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)FAS配合基。另外一種抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡的方式包括逃避免疫監(jiān)視。 病理細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡的異常是疾病發(fā)生的重要原因，如癌癥、自身免疫性內(nèi)科、艾滋病、缺血綜合癥,神經(jīng)衰退性疾病如帕金森氏病、阿爾茨海默病,杭丁頓氏癥,和肌萎縮側(cè)索硬化。除此之外，隨著器官的生長，有些細(xì)胞開始迅速惡化并通過細(xì)胞凋亡消除。例如，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都是由大量的細(xì)胞構(gòu)成的，這些初期的大量細(xì)胞將會(huì)填補(bǔ)那些不能進(jìn)行突觸連接的或者不能產(chǎn)生特異性抗原的細(xì)胞。但與有規(guī)律的各種細(xì)胞群的有絲分裂和增殖恰恰相反。 凋亡細(xì)胞外部的小葉的phosphotidylserine出現(xiàn)后能促進(jìn)噬菌體對(duì)Noninflammatory的吞噬識(shí)別,以及早期吞噬和處理。細(xì)胞凋亡的最終結(jié)局是被吞噬細(xì)胞吞噬。Gelsolin（凝容膠蛋白）,肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白,已被確定為一種關(guān)鍵的caspase3基片的激活物。 被激活，尤其Caspase3能特意激活endonuclease（核酸內(nèi)切酶） CAD（輔助）。正是半胱氨酸酶的激活使得這階段細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Myc癌基因，也曾報(bào)道可能通過對(duì)p53的依賴和獨(dú)立的機(jī)制凋亡共同作用凋亡。細(xì)胞色度c的釋放和減少在線粒體膜電位。表達(dá)這兩種蛋白質(zhì)之間的相互調(diào)節(jié)。當(dāng)沒有被bad隔離，Bc1X1和Bc12都會(huì)抑制細(xì)胞色素c從線粒體釋放，雖然這個(gè)機(jī)制還不明確。Bcl的絲氨酸磷酸化與1433是一個(gè)多功能磷酸絲氨酸結(jié)合分子的家族成員。 這些蛋白質(zhì)有特殊意義,因?yàn)樗麄兛梢源_定這些細(xì)胞凋亡或中止犯這個(gè)過程。但Bcl2的作用機(jī)制還沒被完全闡明。CAD隨后被轉(zhuǎn)到細(xì)胞核中的Caspase3裂解的地方。AIF轉(zhuǎn)到細(xì)胞核中引起DNA費(fèi)解為50300kb的碎片，還有核凝聚。所有這些襲擊引起的變化，其結(jié)果是線粒體內(nèi)膜內(nèi)通過轉(zhuǎn)換孔的開放，線粒體凄厲的損失和兩大類前凋亡小體的釋放這兩大類物質(zhì)是由從膜間隙蛋白質(zhì)空間進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的第一組由細(xì)胞色素c、Smac /暗黑破壞神、和絲氨酸蛋白酶HtrA2 /尾身。 Intrinsic Pathway 刺激凋亡內(nèi)在信號(hào)傳達(dá)途徑包括nonreceptormediated，能夠產(chǎn)生一種內(nèi)部信號(hào)作用于細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)。這個(gè)DNAseI 監(jiān)視腫瘤誘導(dǎo)凋亡中有著重要的作用。此外，研究還表明，既不死亡受體也沒凋亡受體也涉及到T細(xì)胞的凋亡程序。 顆粒酶B建貼在天冬氨酸蛋白質(zhì)上，通過特殊裂解和誘導(dǎo)細(xì)胞色素c釋放，然后顆粒酶B也能激活caspase3。Perforing Pathway Fcel介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用是一變形的IU 在那里CD8+細(xì)胞殺死抗原綁定細(xì)胞。在這些模型中，有聚類的受體結(jié)合相應(yīng)的三聚物受體。TNF家族共有一個(gè)相似的富有半胱氨酸的細(xì)胞外領(lǐng)域。他們之間的互相作用非常劇烈，特別是在磷脂絲氨酸的殘留物上，這個(gè)可用于檢測細(xì)胞凋亡的機(jī)制。一個(gè)典型的DNA階梯可通過瓊脂凝膠電泳的溴標(biāo)記法和紫外照射即可顯現(xiàn)。其他已經(jīng)被確認(rèn)的caspases包括caspase—11據(jù)說能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和在在敗血性休克中起抑制作用，caspases12能介導(dǎo)特殊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的和細(xì)胞毒性，通過amyloidb，caspases13被認(rèn)為是牛的基因，還有caspase14咋胚胎組織能夠高表達(dá)，在成熟的組織中卻沒有。這種蛋白水解級(jí)聯(lián)，其中之一凋亡可以激活其他caspases的，放大了凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而迅速導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2005年）。有一個(gè)額外的途徑，包括T細(xì)胞介導(dǎo)的??細(xì)胞毒性和穿孔，granzymedependent殺害的細(xì)胞。他們的研究表明，DNA修復(fù)激活p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中的早期，這種DNA修復(fù)可能參與的細(xì)胞死亡途徑在某些情況下扭轉(zhuǎn)。在脊椎動(dòng)物中，有一些為巨噬細(xì)胞的潛在作用的證據(jù)，在推動(dòng)在一些組織中的細(xì)胞死亡。Reddien等表明，線蟲，部分喪失功能的突變，導(dǎo)致殺手基因讓一些編程，通過細(xì)胞凋亡的死亡細(xì)胞的生存，吞噬基因突變提高了這種細(xì)胞的存活的頻率。細(xì)胞凋亡是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的進(jìn)程嗎？許多控制著程序性細(xì)胞死亡的殺滅及吞噬過程的基因已經(jīng)被確定，這些過程的分子機(jī)制已被證明是屬于保守的進(jìn)化（Metzstein等，1998）。而由于凋亡細(xì)胞不釋放其細(xì)胞成分到周圍的間質(zhì)組織中，并迅速由巨噬細(xì)胞或相鄰正常細(xì)胞吞噬，基本上是有沒有炎癥反應(yīng)（薩維爾和Fadok，2000。細(xì)胞壞死的傷害是由兩個(gè)主要機(jī)制介導(dǎo)的：干擾細(xì)胞的能量供應(yīng)和直接破壞細(xì)胞膜。無論壞死或凋亡的細(xì)胞死亡都部分依賴于細(xì)胞死亡的信號(hào)傳導(dǎo)，組織類型，發(fā)育階段的性質(zhì)，組織及生理環(huán)境（Fiers等人，1999年蔡司，2003年）。雖然細(xì)胞凋亡和壞死的機(jī)制和形態(tài)各不相同，但這兩個(gè)過程之間有重疊。其“被害人”——細(xì)胞，死亡時(shí)還需消耗能量。著色小體是來自凋亡小體的多個(gè)核碎片。凋亡小體內(nèi)包含著細(xì)胞質(zhì)， 排列緊密的細(xì)胞器，有的還有核碎片。凋亡細(xì)胞變化為一團(tuán)團(tuán)圓形或橢圓形的含嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和深濃紫色核染色質(zhì)片段的東西。在凋亡的早期，細(xì)胞的收縮和細(xì)胞核的固縮在光鏡下是可見的。在低強(qiáng)度的有害刺激比如熱，輻射，缺氧和細(xì)胞毒性抗癌藥物作用下，能夠誘發(fā)凋亡，但在高強(qiáng)度同種刺激下也能導(dǎo)致細(xì)胞壞死的結(jié)果。而其他細(xì)胞缺乏這一死亡途徑的，其生長必須被一些殘存的因子，比如激素或生長因子所阻止。放療或化療破壞了一些細(xì)胞的DNA，并在一條P53依賴性的途徑上引起了細(xì)胞凋亡。當(dāng)然，時(shí)刻關(guān)注被描述卻尚未被研究的或尚未被發(fā)現(xiàn)的其他形式的程序性細(xì)胞死亡也是十分重要的。我們關(guān)于凋亡機(jī)制的認(rèn)識(shí)，包括了從哺乳動(dòng)物細(xì)胞的“蒸發(fā)”到發(fā)生在秀麗隱線蟲發(fā)育過程中的程序性細(xì)胞死亡。本綜述正是為了提供一個(gè)關(guān)于凋亡過程（包括其形態(tài)學(xué)，生物化學(xué)，凋亡在健康與疾病中所扮演的角色，檢測凋亡的方法，以及潛在的可能的其他形式的凋亡）的所有現(xiàn)有認(rèn)識(shí)的總結(jié)。在眾多治療手段中，這種調(diào)節(jié)細(xì)胞生死的能力，被認(rèn)為有著極大的潛能可以發(fā)掘。一篇關(guān)于程序性細(xì)胞凋亡的綜述摘要:程序性細(xì)胞死亡的過程，一般具有特別的形態(tài)學(xué)特征和耗能的生物化學(xué)機(jī)制。不合理的凋亡（太多或太少）是人類眾多疾?。òㄉ窠?jīng)退行性疾病，缺血性腦損害，自身免疫疾病和多種癌癥）的一個(gè)重要因素。雖然，已有很多關(guān)于凋亡蛋白因子的關(guān)鍵因素已經(jīng)被認(rèn)識(shí)到，但在分子結(jié)構(gòu)上，這些因子的活性與滅活的原因尚待被闡明。但在多年以前，凋亡這一觀念已被明確地描述。作為一種獨(dú)特且重要的“程序性細(xì)胞死亡”的模式（該模式包括了細(xì)胞內(nèi)基因決定性消除），凋亡已被普遍認(rèn)可并被接受。雖然有如此多的刺激因素與條件，包括生理與病理上的，能夠觸發(fā)細(xì)胞凋亡，但并非所有細(xì)胞會(huì)死亡以此作為對(duì)相同刺激的回應(yīng)。一些細(xì)胞能表達(dá)出Fas或TNF受體（經(jīng)由蛋白質(zhì)的交聯(lián)和化學(xué)鍵的結(jié)合）來引導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在某些情況下，刺激的形成或刺激的程度決定了一個(gè)細(xì)胞是死于凋亡還是壞死。凋亡的形態(tài)學(xué)在光學(xué)電子顯微鏡下，已經(jīng)可以確認(rèn)多種發(fā)生在凋亡期間的細(xì)胞形態(tài)學(xué)上的改變。在用蘇木精—曙紅染色的組織學(xué)檢查中，凋亡僅涉及單個(gè)或一小群細(xì)胞。在一個(gè)叫做萌芽的過程中，核破裂與細(xì)胞分開后的碎片進(jìn)入凋亡小體伴隨著廣泛的質(zhì)膜出泡運(yùn)動(dòng)不斷發(fā)生著。那些吞噬并消化凋亡細(xì)胞的巨噬細(xì)胞被稱為著色小體巨噬細(xì)胞，常常會(huì)出現(xiàn)在淋巴濾泡反應(yīng)性生發(fā)中心內(nèi)；偶然也有出現(xiàn)在胸腺皮質(zhì)內(nèi)的。區(qū)分細(xì)胞壞死與凋亡替代細(xì)胞凋亡的一種方式：壞死，一種被認(rèn)為是有毒的過程。因此，“脹亡型細(xì)胞死亡”和“脹亡型壞死”已被提議作為用來描述伴隨有細(xì)胞腫脹的細(xì)胞死亡以替代“細(xì)胞死亡”，但此時(shí)這些術(shù)語沒有得到廣泛的使用（Majno里斯，1995年，李文等，1999）。Denecker等，2001）。而細(xì)胞凋亡是可控制的和能源依賴性的，并可以影響單個(gè)或多個(gè)細(xì)胞簇。 Majno和里斯，1995年特朗普等，1997），而細(xì)胞質(zhì)中的內(nèi)容經(jīng)損失了完整性的細(xì)胞膜到周圍組織，并發(fā)送chemotatic信號(hào)最終招致炎性細(xì)胞。表1比較了一些細(xì)胞凋亡和壞死主要的形態(tài)特征。 Hoeppner等人表明，阻斷線蟲吞噬基因窗體頂端，當(dāng)細(xì)胞受到弱的促凋亡信號(hào)時(shí)，竟能增強(qiáng)了細(xì)胞的存活率（Hoeppner等，2001）。換句話說，吞沒細(xì)胞可能采取行動(dòng)，以確保觸發(fā)發(fā)生凋亡的細(xì)胞就會(huì)死亡比恢復(fù)，而死亡后的最初階段。 Geske和同事（2001年）表明，早期p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可以從獲救凋亡程序，如果被刪除的凋亡刺激。然而，現(xiàn)在有證據(jù)表明，兩種途徑聯(lián)系，在一個(gè)通路的分子能影響其他（Igney和克拉姆，2002年）。顆粒酶的途徑激活并行，caspase獨(dú)立的細(xì)胞死亡途徑，通過單鏈DNA損傷（Martinvalet等。一些procaspases也可以聚集和autoactivate。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十大caspases，分為發(fā)起人，關(guān)鍵者或者執(zhí)行者。DNA通過Ca+Mg+依賴的核算內(nèi)切酶也會(huì)發(fā)生裂解，導(dǎo)致DNA分解180200堿基對(duì)碎片。 Annexin是吞噬細(xì)胞綁定的重組蛋白。這些實(shí)際死亡的受體是腫瘤壞死因子的受體家族。到目前為止，bestcharacherized位點(diǎn)和類似的死亡受體包括TNFa\, TNFα/TNFR1, Apo3L/DR3, Apo2L/DR4 and Apo2L/DR5 . 定義外在的凋亡階段的這些連續(xù)事件被標(biāo)上了TNFa\。表1列出了要注意的外在途徑縮寫和一些常見的蛋白質(zhì)。包括外生長型的穿孔蛋白釋放后細(xì)胞漿顆粒通過毛孔而成的靶細(xì)胞，絲氨酸蛋白酶的顆粒酶A和顆粒酶B是在顆粒部分最重要的。最近試驗(yàn)顯示，作為一個(gè)T細(xì)胞膨脹I型的輔助T細(xì)胞DE 控制機(jī)制，這種方法對(duì)顆粒酶B的細(xì)胞毒性是至關(guān)重要的。 顆粒酶A在細(xì)胞毒的T細(xì)胞介導(dǎo)中其重要作用，一旦出現(xiàn)在細(xì)胞里顆粒酶A能激活DNA通過DNAse niking NM23H1，一個(gè)腫瘤抑制基因產(chǎn)品。因此通過抑制SET，很有可能導(dǎo)致染色質(zhì)和DNA結(jié)構(gòu)破壞。其他刺激采取積極的方式,包括,但不限于、