【正文】 經(jīng)毒物的協(xié)同假說 ? 錳中毒學(xué)說 腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起A TP 消耗A TP 生成腦內(nèi) A TP 供應(yīng)谷氨酸代謝丙酮酸代謝干擾改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系①② 血氨增多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害氨 + α 酮戊二酸 谷氨酸 +三羧酸循環(huán)不能正常進(jìn)行消耗了大量還原型輔酶 Ⅰ消耗了大量的α 酮戊二酸妨礙了呼吸鏈中遞氫過程腦功能紊亂甚至昏迷氨谷氨酰胺合成酶 + A T P谷氨酰胺A T P 減少 GABA/苯二氮卓假說 Hepatology and Gastroenterology, 1995 星形細(xì)胞腫脹 腦水腫 顱內(nèi)壓升高 神經(jīng)病理學(xué)符合 AHF時的腦水腫 ?星形細(xì)胞腫脹 ?腦水腫 ? 顱內(nèi)壓升高 診斷 ?急性肝細(xì)胞損傷 ?膽汁淤積型 ?慢性肝炎 ?肝血管病變 ?脂肪肝 ?肝磷脂病 ?肉芽腫性肝炎 ?肝臟腫瘤 ?特發(fā)性門脈高壓 藥物性肝損傷的臨床類型 病史： 用藥史 ， 重要的是使用了何種藥物 ， 而不完全是使 用藥物的時間 、 劑量 、 給藥途徑等 。 ?發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人 2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中 10％～ 20％。 免疫“毒性”作用 依據(jù)： ? ， 出現(xiàn)發(fā)熱 、 關(guān)節(jié)痛 、 皮疹等 “ 肝外表現(xiàn) ” ； ? 、 循環(huán)免疫復(fù)合物陽 性 、 非器官特異性的自身抗體陽性 ， 可能有藥物 相關(guān)自身抗體 ， 或致敏 T淋巴細(xì)胞； ? 、 肉芽腫形 成等 。 ?藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占 20%40%。 中毒性肝衰竭的 診斷與治療 Acute Hepatic Failure 臨沭縣人民醫(yī)院 感染性疾病科 劉后勤 肝損傷的致病因素 藥物 毒性 肝臟損傷 肝硬化 病毒性 自身免疫性 酒精性 肝炎 病毒性 自身免疫性 酒精性 缺血再灌注損傷 全身性感染、休克 抗腫瘤放化療 陳貽勝 中華消化雜志 2023； 20（ 5）： 335－ 336 排斥反應(yīng) 肝內(nèi)膽管病變 原發(fā)性膽汁性肝硬化 硬化性膽管炎 移植物排異 結(jié)節(jié)病 全胃腸外營養(yǎng) 膽道梗阻 藥物 /中毒性肝損害定義 藥物 /中毒性肝損害 （ drug inuced liver injury, DILI） 是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害 。 存在誤區(qū) AHF（中毒性肝衰竭）定義 ?多種病因引起大量肝細(xì)胞壞死及 嚴(yán)重肝功能損害 ?既往無肝病史 ?病后 2周內(nèi) 出現(xiàn) II度以上肝性腦 病綜合征 根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征 和病情發(fā)展的速度分類 類型 定義 急性肝功能衰竭 急性起病 , 2周以內(nèi)出現(xiàn) Ⅱ 度以上 肝性腦病為特征的肝功能衰竭 亞急性肝功能衰竭 起病較急 ,15日～ 26周出現(xiàn)肝功 能衰竭的臨床表現(xiàn) 慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能 失代償 慢性肝功能衰竭 在肝硬化基礎(chǔ)上 , 出現(xiàn)慢性肝功能 失代償 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志 2023， 24： 422 流行病學(xué) ?據(jù)報(bào)道 1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引起藥物性肝病。36:451455. 法國 Sgro等 1997?2023調(diào)查 81301例居民 幾種藥物引起肝病發(fā)生率 發(fā)生率（ 1/10萬例病人 ) 異煙肼、氯丙嗪、丹曲林 2002023 雌激素 1025 酮康唑 550 雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林 110 阿莫西林 /克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林 米諾環(huán)素 姚光弼 , 主編 . 臨床肝臟病學(xué) . 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 , , P514 藥 物 15%85%藥源性肝損 國外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng) 10%～ 15%， 僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱 其它肝炎90％ 其它肝炎60％ ?一般人群中 10％ 肝炎為藥物性肝損害 ?老年人群中 40％ 肝炎為藥物性肝損害 50% 死亡 藥物性25％ ?美國 15－ 25％ 的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起 ， 病死率高達(dá) 50％ 因素 影響 舉例 年齡 60歲易患，病情重 兒童多見 異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類 性別 女性多見 男性多見 氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林 /克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 劑量 血濃度與劑量有關(guān) 部分與劑量有關(guān) 增加肝臟纖維化 某些草藥 抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、維生素 A 遺傳 家族史 與 HLA明顯有關(guān) 線粒體缺陷、家族史 氟烷、苯妥英鈉、磺胺類 阿莫西林 /克拉維酸 丙戊酸 其他反應(yīng) 交叉過敏反應(yīng) 異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬 Michael 主編 Schiff‘s Diseases of the Liver第九版 2023 因素 影響 舉例 酗酒 肝毒性閾值降低，發(fā)生率 ↑ ，預(yù)后差 對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤 肥胖 發(fā)生率 ↑ 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饑餓 發(fā)生率 ↑ 對乙酰氨基酚 肝臟病 肝損傷 ↑ 海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬 糖尿病 肝纖維化 ↑ 甲氨喋呤 HIV/艾滋病 過敏反應(yīng) ↑ 磺胺藥 腎功能減退 肝毒性、纖維化 ↑ 四環(huán)素、甲氨喋呤 合并用藥 異煙肼、磺胺 對乙酰氨基酚 肝移植 血管毒性 ↑ 硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安 Michael 主編 Schiff‘s Diseases of the Liver第九版 2023 AHF的病因 ?毒 物： 四氯化碳、毒覃、磷 、酒精 ?藥 物： 能 治 病，也能 致 病 對乙酰氨基酚 、 氟烷、磺胺 苯妥英、抗結(jié)核藥、 中草藥、減肥藥 ?缺血缺氧：休克、 充血性心衰、心肌梗塞 ?病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊 ?非肝炎病毒：巨細(xì)胞病毒、 EB病毒、腸道病毒 ?細(xì)菌及寄生蟲：嚴(yán)重細(xì)菌感染、血吸蟲 ?代謝性疾病： 肝豆?fàn)詈俗冃?、妊娠急性脂肪? ?其他疾?。?自身免疫性肝炎、原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤、先天性膽道閉鎖、創(chuàng)傷、中暑 發(fā)生機(jī)制 直接毒性作用 不再用的 “ 毒藥 ” :如銻劑 必須使用的 “ 毒藥 ” :如各種腫瘤化 療藥 被挖掘的新 “ 毒藥 ” :如三氧化二砷 （砒霜 ） 、 斑蝥 無論是 FDA還是 SFDA， 都慎重地批準(zhǔn) “ 毒藥 ” 上市 釋出酶類 藥物 大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合 肝細(xì)胞 P450 親電子基團(tuán) 自由基 氧自由基（ O2） 膜破壞 釋出溶酶體酶 損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能 Ca++自穩(wěn)機(jī)制 膜泵系統(tǒng) 線粒體 細(xì)胞骨架破壞 細(xì)胞死亡 誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化 ?可預(yù)測性 ?劑量依賴性 ?首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間