【正文】 皮細(xì)胞，亦可形成新的血管壁常用鈣通道阻滯藥n 第二代二氫吡啶類：尼群地平、尼索地平、氨氯地平、拉西地平— 血管平滑肌的選擇性更強(qiáng)— 突出作用于某些部位的血管，對冠狀動脈的選擇性更高，尼莫地平、伊拉地平主要選擇性舒張腦血管，對外周血管作用較弱— 長效制劑（氨氯地平、拉西地平），顯效緩慢，降壓平穩(wěn)，可避免快速降壓所致的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)— 抗動脈粥樣硬化作用更強(qiáng)（三） ATP敏感性鉀通道開發(fā)藥米諾地爾 (minoxidil)n 機(jī)制： ATP敏感性鉀通道（ KATP）開放 對老年人降壓效果較好，明顯降低 SBP，降低死亡率、卒中發(fā)生率和心梗發(fā)生率216。nitrendipinen 尼卡地平 (心痛定 )— 硝苯地平緩釋片（伲福達(dá)）— 硝苯地平控釋片（拜新同）n 氨氯地平 連續(xù)大劑量應(yīng)用，因血中的代謝產(chǎn)物 硫氰酸鹽過高而發(fā)生中毒 。nitroprusside）n 藥理作用： 速效、強(qiáng)效、短效n 靜滴 30秒內(nèi)起效， 2分鐘內(nèi)可獲最大降壓效應(yīng)，停藥 5分鐘內(nèi)血壓回升。n 反射性興奮交感神經(jīng)引起心率 ↑ ，心輸出量增多；直接促進(jìn) NA釋放，心收縮力 ↑ ；提高腎素活性，水鈉潴留n 應(yīng)用 中、重度高血壓，聯(lián)合用藥效果更好n 不良反應(yīng) 較多，有頭痛、頭暈、心悸、體位性低血壓、心動過速、心絞痛、代償性水鈉潴留等，長期使用還可發(fā)生全身性狼瘡樣綜合征，嚴(yán)重者引起死亡。? 抗氧化應(yīng)激作用，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，對糖脂代謝有益卡維地洛 應(yīng)用：n 適用于各型高血壓，可單獨(dú)用藥，也可與其他降壓藥合用。（ carvedilol）l 阻斷 α1和 β受體，阻斷 β受體的作用強(qiáng)。首次用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的體位性低血壓、眩暈、出汗、心悸，甚至?xí)炟?、意識消失，尤其在首劑大于 1mg時(shí)出現(xiàn)。→ 烏拉地爾　 (urapidil)哌唑嗪 α１ 受體阻斷藥216。 倍他樂克（緩釋片）倍他樂克（緩釋片）n 比索洛爾： 強(qiáng)效 選擇性 β１１ 受體阻斷藥受體阻斷藥n 阿替洛爾 ： n 選擇性 β1受體阻斷藥 能降低血漿膽固醇水平，改善LDL顆粒的大小和密度，改善血管內(nèi)皮損害，減少膽固醇在動脈壁的積聚。抑制 應(yīng)激和運(yùn)動狀態(tài) 時(shí)的血壓急劇增高n 適用于各型高血壓。→ NA釋放 ↓ 血壓 ↓3. 交感神經(jīng)突觸前膜 β2受體阻斷 血管緊張素 ↓，醛固酮 ↓ 血壓 ↓2. 腎小球旁細(xì)胞 β1受體阻斷 心率 ↓，心收縮力 ↓pindololn 納多洛爾 bisoprololn 阿替洛爾 propranololn 美托洛爾 禁用于伴有嚴(yán)重動脈硬化及 心、腦、腎供血不足者 。n 無中樞抑制作用（不透過血腦屏障）n 機(jī)制：作為 假遞質(zhì) 被主動轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)，并代替 NA儲存于囊泡，使正常遞質(zhì)耗竭，并代替 NA被釋放胍乙啶n 應(yīng)用：用于 中、重度高血壓 及其他抗高血壓藥無效的嚴(yán)重高血壓患者n 不良反應(yīng) guahidine利血平（降壓靈）n 降壓作用 — 緩慢、溫和而持久 ， 1周顯效， 23周高峰，停藥后可維持 34周。n 藥物常用的有： 美加明，樟磺咪芬（三）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥n 利血平 抑制左心室肥厚，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，防治腎硬化。216。n 腎血管阻力降低明顯， 對腎血流量和腎小球?yàn)V過率無明顯影響。通常在其他降壓藥無效時(shí)應(yīng)用。激動 外周血管平滑肌 α2受體和咪唑啉受體 ，引起NA釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?NA釋放減少可樂定其他作用：n 抑制胃腸道的分泌和運(yùn)動 3．腎素抑制藥：阿利吉倫等。鈣通道阻斷藥 ：硝苯地平等。（ 2） α受體阻斷藥 ：哌唑嗪等。樟磺咪吩等。BP130/80mmHg— 伴糖尿病和腎病病人： 高血壓治療n 藥物 控制血壓 ，— 普通高血壓病人： 　l 早發(fā)心血管病家族史（一級親屬　發(fā)病年齡＜ 55（男性），＜ 65歲（女性））l 腹型肥胖（腰圍 ≥90（男性）， ≥85（女性））或肥胖（ BMI≥28kg/m2）l 血同型半胱氨酸升高（ ≥10mmol/L）140149≥110≥18090941401591級高血壓 (“輕度 ”)80理想血壓 類別 醫(yī)生決定讓患者加服地高辛。同時(shí)患有高血壓和II型糖尿病。5d內(nèi)病死率，并不能改善急性失代償性心力衰竭患者的半年生存率。PDE)n 改善癥狀，降低住院率，降低輕到中度心衰患者的死亡率，降低猝死率（ 4144% ）左西孟旦（悅文）n 鈣增敏劑 ，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，通過結(jié)合于心肌細(xì)胞上的肌鈣蛋白 C促進(jìn)心肌收縮；n 開放心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞 KAT對心排出量低而肺靜脈壓高者，應(yīng)選用硝普鈉，或合對心排出量低而肺靜脈壓高者，應(yīng)選用硝普鈉，或合并使用肼屈嗪和硝酸酯類。對肺靜脈壓明顯升高、肺瘀血癥狀明顯者應(yīng)選用擴(kuò)張對肺靜脈壓明顯升高、肺瘀血癥狀明顯者應(yīng)選用擴(kuò)張靜脈為主的藥物，靜脈為主的藥物，3. 降低腎血管阻力增加 腎血流 ，可選擇用于腎功不全并不能耐受 ACEI的患者鈣通道阻滯劑① 鈣通道阻滯藥擴(kuò)張外周動脈作用強(qiáng)，可降低總外周血管阻力，減輕心臟的后負(fù)荷，改善CHF的血流動力學(xué)障礙；② 具有降壓和擴(kuò)冠作用，可對抗心肌缺血；③ 改善舒張期的功能障礙，可緩解鈣超載，改善心室的松弛性和僵硬度。dinitrate）n 舒張靜脈，增加靜脈容量，n 降低肺和系統(tǒng)血管的阻力n 選擇性舒張心外膜的冠狀血管，在缺血性心肌病時(shí)增加冠脈血流而提高其心室的收縮和舒張功能，解除心衰癥狀肼屈嗪（ hydralazine）216。escape）臨床應(yīng)用n CHF：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用 AA可降低死亡率；單用作用較弱。 AngII介導(dǎo)的所有病理和生理功能n AT2受體：腎上腺髓質(zhì)、腦n AT AT4受體n AT1受體阻斷藥： 坎地沙坦（ candesartan），依普沙坦（ eprosartan），伊貝沙坦（ irbesartan），氯沙坦（ losartan），纈沙坦（ valsartan）奧美沙坦（olmesartan），替米沙坦（ telmisartan）。死亡或心力衰竭惡化住院的合計(jì)發(fā)生率降低 35％ n 逆轉(zhuǎn)已出現(xiàn)的纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁的增厚，提高血管的順應(yīng)性。減少 AngⅡ 和醛固酮的生成，抑制緩激肽降解，舒張小動脈和小靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，增加水鹽排泄而減少血容量。抑制血液循環(huán) ACE的活性 卡托普利（ captopril）216。or 后負(fù)荷↓→ Na+ 緩解 CHF時(shí)的血管緊張性 回心血容量 ↓→ 減輕心 衰患者液體潴留，適量的維司力農(nóng)能降低心衰患者的死亡率n 匹莫苯 （ pimobendan）：提高心肌收縮成分對細(xì)胞內(nèi) Ca2+的敏感性，避免鈣超載利尿藥（ diuretics）l 高效能利尿藥 （袢利尿藥）： 地高辛（ t1/2： 3336h）， ，經(jīng) 67日達(dá)到穩(wěn)態(tài)β 受體激動藥CHF時(shí) β受體的變化：— β受體發(fā)生向下調(diào)節(jié)— β受體與 Gs蛋白發(fā)生脫偶聯(lián)— 心肌細(xì)胞中 Gs與 Gi蛋白平衡失調(diào)， Gi蛋白增加β受體激動藥僅用于心率減慢、傳導(dǎo)阻滯及強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳或禁忌的患者n 多巴酚丁胺（ dobutamine） 心功能好轉(zhuǎn)后即可停藥、或于病因去除之后 23日停藥。 年齡：老年人腎功能低下易發(fā)生地高辛中毒216。 甲亢可降低敏感性216。2．中毒的防治 明確中毒癥狀和 停藥指征 ，及時(shí)停藥：— 頻發(fā)室早、二聯(lián)律— 竇性心動過緩（ HR60/min）— 色覺異常強(qiáng)心苷 血藥濃度監(jiān)測 ：— 地高辛血藥濃度在 3ng/ml，洋地黃毒苷在 45ng/ml即可診斷為中毒2．中毒的防治 注意誘發(fā)中毒的因素 最大舒張電位水平負(fù)值變小，接近閾電位 →厭食、惡心、嘔吐、腹瀉 — 興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，嚴(yán)重嘔吐易失鉀而引起中毒，注意補(bǔ)鉀（ 2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：可見眩暈、頭痛、失眠、疲倦及譫妄等癥狀。受體阻滯劑和利尿劑但仍持續(xù)有癥狀的心力衰竭患者 ，應(yīng)用時(shí)采用小劑量維持量療法，不需要大劑量。n 不同病因的 CHF療效有差異 中毒量提高交感神經(jīng)活性 最大舒張電位水平 ↑→ 房室結(jié)傳導(dǎo)性 ↓216。 強(qiáng)心苷中毒 Na+K+ATP酶 ↓→→治療量強(qiáng)心苷 →→ 心臟得以充分休息對傳導(dǎo)組織的影響(1)加快心房的傳導(dǎo)速度 → 心 舒張期延長 竇、弓感受器 action機(jī)制：(1)（收縮期縮短，舒張期延長，改善靜脈淤血現(xiàn)象）（ 2）降低心肌耗氧量（影響因素：心肌收縮力、心率、室壁張力）（ 3）增加 衰竭心臟 的心輸出量作用機(jī)制n 與心肌細(xì)胞膜上強(qiáng)心苷受體 Na+K+ATP酶結(jié)合并抑制其活性 ，增加心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+量。n 其余多以原形從腎臟排出體內(nèi)過程藥物 吸收率 肝腸循環(huán)（ %）生物轉(zhuǎn)化（ %）腎排出（ % ）t1/2洋地黃毒苷90100 97 3070 10 57d地高辛 6085 30 510 6090 3336h毛花苷丙2040 5 極少 90100 33h毒毛花苷 K25 5 0 90100 1219h藥理作用（一）對心臟的作用正性肌力作用負(fù)性頻率作用對傳導(dǎo)組織的影響（二）對神經(jīng)系統(tǒng)的作用（三）利尿作用（一）、對心臟的作用正性肌力作用（ positive洋地黃毒苷主要在肝臟代謝；其余很少在體內(nèi)代謝。 注射： 毛花苷丙（ cedilanid,一、強(qiáng)心苷類 kg，表明有液體潴留或血容量不足。— 心功能分級 Ⅰ ～ Ⅱ 級者，運(yùn)動可由小強(qiáng)度逐漸增加到到 30分鐘 /天，一周 5～ 7天的運(yùn)動強(qiáng)度；— Ⅲ ～ Ⅳ 級者若能耐受，可進(jìn)行短時(shí)程的運(yùn)動。 糾正心衰 癥狀 ；提高運(yùn)動耐力，提高生命質(zhì)量、延長 存活時(shí)間216。 心房利鈉肽（ ANP）和 腦利鈉肽（ BNP） 分泌增多；216。CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化（ 3）216。216。年病死率達(dá) 30％。年和 5216。 CHF是心臟 泵血功能降低 ，以致在靜息或一般體力活動的情況下，不能有效將靜脈回流的血液充分排出以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。病死率為 ％，3急性肺水腫患者的院內(nèi)病死率為 12％， 1決定對治療的選擇。 短時(shí)的代償作用： 增強(qiáng)心肌收縮力而使心排出量增加；外周血管收縮，以維持動脈血壓和保持重要臟器的血流。 腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)（ RAAS）的激活：AngⅡ ：（ 1）收縮全身小動脈，提高外周阻力，增加心臟的后負(fù)荷；（ 2）促進(jìn)醛固酮釋放，導(dǎo)致鈉水潴留；（ 3）對心臟及血管壁有促生長作用，致心肌及血管壁重構(gòu)或肥厚。 腫瘤壞死因子（ TNFα）增多；216。 β1受體與興奮性 Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏理想的治療心衰藥物的特點(diǎn)216。 不良反應(yīng)少 ，使用方便，價(jià)格合理治療充血性心力衰竭藥物分類1. 正性肌力藥物：a) 強(qiáng)心苷類 ：地高辛等b) β 受體激動藥：c) 磷酸二酯酶 Ⅲ 抑制藥2. 利尿藥 ：氫氯噻嗪、呋塞米等3. 舒張血管藥a) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等b) 硝基舒張血管藥：硝普鈉、有機(jī)硝酸鹽c) 肼屈嗪d) 鈣通道阻滯藥：氨氯地平4. β 受體阻斷藥 ：美托洛爾、卡維地洛n 適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動 可以降低 CHF患者的死亡率和再次入院率，并能改善心力衰竭癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。L，可每天測體重，若 2天內(nèi)的體重變化大于 2g/d以下。 口服： 地高辛 (digoxin)、洋地黃毒苷(digitoxin)216。K)體內(nèi)過程1. 吸收 2. 分布 n 洋地黃毒苷，多數(shù)從腎臟排出， 26% 進(jìn)入 肝腸循環(huán) 。增大，心肌最大縮短速度Vmax加快。chronotropic 心搏出量 ↑→(2)增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性意義：216。 心舒張期延長 緩解靜脈淤血216。強(qiáng)心苷 治療量強(qiáng)心苷 → 自律性 ↓ST段下降，呈魚鉤狀； T波低平甚至倒置； QT間期縮短， PR間期延長→ 竇房結(jié)自律性 ↑216。 最大舒張電位水平 ↑→ 細(xì)胞內(nèi)鉀 ↓→ 動作電位振幅 ↓→ 有效不應(yīng)期 ↓（二）對神經(jīng)系統(tǒng)的影響治療量降低交感神經(jīng)活性：（１）間接作用： 正性肌力作用，間接抑制交感神經(jīng)活性（２）直接作用：可降低循環(huán)中 NA的濃度，抑制交感活性，改善 CHF的預(yù)后治療量增 加迷走神經(jīng)活性降低 CHF患者血漿腎素活性，抑制過度激活的 RAAS。n 缺點(diǎn) :缺乏心肌正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，對供氧及能量代謝無影響 、 β⑶ 陣發(fā)性室上性心動過速： 增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能，降低心房的自律性不良反應(yīng)與防治 1．強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng)：安全范圍小， 20%用藥者發(fā)生不良反應(yīng)（ 1）胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀。 細(xì)胞內(nèi)鉀 ↓→ 房室結(jié)傳導(dǎo)性 ↓③ 竇性心動過緩： 心率 60次 /分以下，中毒先兆，停藥的指征。 彌漫性心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、慢阻肺、急性心