【正文】 型 ? 介導(dǎo)細(xì)胞間的粘附，并傳遞活化信號 ? 行使細(xì)胞趨化功能 N端只含兩個半胱氨酸 染色體主要定位于 1q23 T細(xì)胞 骨髓細(xì)胞 XCL1/Lymphotactin XCL2/SCM1β CXCR4和 CCR5是 HIV感染的共受體 (Co receptors) 2. CXCR4（ T細(xì)胞）與 CCR5（巨噬細(xì)胞） 是 HIV感染靶細(xì)胞的共受體。 ? TNFR I（ P55， CD120a）：胞內(nèi)同源序列即 “ 死亡結(jié)構(gòu)域 ” ? TNFR II（ P75， CD120b）不含死亡結(jié)構(gòu)域 L 腫瘤壞死因子受體可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用 ? 腫瘤壞死因子受體家族的 CD40和 FAS具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用 : – CD40 B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞 – CD40L， FASL效應(yīng) T細(xì)胞 – CD40L+B細(xì)胞 CD40— B細(xì)胞增生， Ig類別轉(zhuǎn)換 – CD40L+巨噬細(xì)胞 CD40巨噬細(xì)胞分泌 TNF – FAS+FASL表達(dá) FASL的 CTL可清除表達(dá) FAS的淋巴細(xì)胞，這是一種重要的免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。因此，了解細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)和功能對于深入研究細(xì)胞因子的生物學(xué)功能是必不可少的 。 ? EMT的生物學(xué)意義： ? 發(fā)育 ? 腫瘤 ? 器官纖維化等 上皮間質(zhì)變遷與癌細(xì)胞演變 癌癥的傳統(tǒng)定義是上皮組織的惡性細(xì)胞病變。 、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生：如 TNFα/β ， IFNγ ， IL4， IL12 上皮間質(zhì)變遷 （ epithelialmesenchymal transition,EMT） EMT是細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的一種方式。 幾乎所有腫瘤細(xì)胞均可檢測到 TGFβmRNA 。 CX3CR CXCR CX3C CXC CK及 CKR分類 CC C CCR XCR 1999年國際命名委員會根據(jù) CK的結(jié)構(gòu)特征命名 依據(jù) N端前兩個半胱氨酸 (Cys)的相對位置不同分為 : ELR? ELRCXC nonELRCXC Chemokine families Chemokine is derived from Chemoattractant and cytokine C C C CC C C C CCC X C CC CXCC X XX C C C C X C3C chemokine receptor (XCR) CC chemokine receptor (CCR) CXC chemokine receptor (CXCR) CX3C chemokine receptor (CX3CR) Chemokine receptors CK及 CKR生物學(xué)功能： CXC CC SDF1 GRO IL8 IP10 PF4 Mig MIP1α MCP4 TECK Eotaxin 調(diào) 節(jié) 造 血 促 進(jìn) 血 管 生 成 抑 制 血 管 生 成 參 與 器 官發(fā)生 CK及 CKR在免疫應(yīng)答中的作用： Lymph node B cells Th Effector T cells Allergic reaction CCR3 eotaxin DTH reaction CCR5 MIP、 RANTES CXCR3 IP Mig CCR1 CCR5 Inflammatory Chemokines APC recruitment ① mature DC DC maturation CCR CCR CCR5 CCR CXCR4 Pathogens LPS、dsRNA、 TNFα、IL1 immature DC immature DC ② DC drainage CCR7 SLE ③ Homing of naive T and B cell CCR7 SLE CXCR4 SDF1 ④ TDC interaction CCR7 ELC ⑤ TB interaction CXCR5 CCR4 BCA1 MDC ⑥ Th2 Eosinphil Basophil ⑧ Th1 Macrophage ⑦ 1. 在白血病中的作用： CCR9 T淋巴性細(xì)胞性白血病 CD4+ T細(xì)胞 抗凋亡 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性增殖； 結(jié)果： CXCR5 正常細(xì)胞細(xì)胞 促進(jìn)凋亡 參與免疫細(xì)胞更新； 作用： CK及 CKR與臨床疾?。? 銀屑病素 小膠質(zhì)細(xì)胞 哮 喘 自 身 免 疫 性 疾 病 銀屑素生理功能 — 趨化作用 J. Invest. Dermatol. 1996, 107:5. 小膠質(zhì)細(xì)胞表面不同的趨化因子受體的表達(dá) —— 兩類新的小膠質(zhì)細(xì)胞的鑒定 J. Immunol. 2022, 177: 364456 NKT細(xì)胞 CCR9信號通路與哮喘的 直接因果關(guān)系 J. Immunol. 2022, 175:4914 趨化因子受體 SLECD4+ T細(xì)胞向 Th2偏倚 Immunology. 2022, 11: 2274 J. Immunol. 2022, 174: 1281 (Growth factor) ? 具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子，如 TGFβ 、 FGF、 EGF、 VEGF、 NGF、PDGF等。 ? 與自身免疫?。? ? 與腫瘤：引起腫瘤組織缺氧，血管損傷和血栓形成，誘發(fā)局部炎癥，促進(jìn) T細(xì)胞、 NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，提高宿主免疫力，抑制腫瘤生長。 ? 1984, TNFa的 cDNA得以克隆，后來相繼克隆了該家族的多個成員，構(gòu)成了 TNF超家族細(xì)胞因子。 病毒 病毒復(fù)制 抑制病 毒復(fù)制 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) IFNa IFN誘導(dǎo)蛋白 誘導(dǎo)刺激 胞核 胞核 I型干擾素 α：抗病毒 10 –12 g干擾素能在培養(yǎng)組織中保護(hù)一百萬個細(xì)胞免受一千萬個病毒顆粒的感染 ? IFN與臨床： ? 自身免疫?。捍傺?/抑炎，一些實(shí)驗(yàn)表明 IFNγ 通過抑制 Th17的分化，從而調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫性疾病。 抗細(xì)胞增殖：與抗病毒蛋白合成的機(jī)制相似 。 ? 1957年從病毒感染細(xì)胞培養(yǎng)中分離到一種生物活性物質(zhì)，因它可以干擾其它病毒的復(fù)制而被命名為干擾素。 TSF ( thymocyte stimulating factor ). ? 1983年 Taniguchi從 ConA刺激的 Jurkat白血病 T細(xì)胞中克隆成功 – IL2含有 133aa，分子量為 – N端有糖基化修飾 – 三個半胱氨酸： 5 10 125位 ? IL2主要產(chǎn)生細(xì)胞： – 主要由活化 CD4+ Th1分泌 ,CD8+T和 NK也能產(chǎn)生 – T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系 :如人 Jurkat和小鼠 EL4 – T淋巴細(xì)胞雜交瘤 :、 HT24A等 ? IL2受體： CD25(α)； CDl22(β)； CDl32(γc) IL2的生物學(xué)活性 ? 作用具有沿種系譜向上有約束性，向下無約束性： 促進(jìn)活化的 T細(xì)胞進(jìn)入 S期，維持細(xì)胞的增殖，刺激產(chǎn)生： MHCII， IFNγ ， IL 6， LTα ， CSF。 TMF ( thymocyte mitogenic factor )。 SCIF ( secondary cytotoxic Tcell inducing factor )。 LMF ( lymphocyte mitogenic factor )。 34 IL2 ? 1976發(fā)現(xiàn) ,1979年命名 ,1983年克隆成功 ? 1965年發(fā)現(xiàn)混合白細(xì)胞培養(yǎng)上清中存在一種可溶性因子，可促進(jìn)細(xì)胞生長，命名為母細(xì)胞形成因子 （ Blastogenic Factor， BF) ? 1976年發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長的因子，故稱為 T細(xì)胞生長因子 （ T cell growth factor，TCGF） ? 1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素 2（ interleukin 2， IL2） ? IL2別名 – BF ( blastogenic factor )。 11 ? IL8（趨化因子） ? 其它 IL： IL 13 ? 集落刺激因子 IL3 29 (結(jié)構(gòu)相似 ) ? IL12 家族 IL12 22 30 15 33 ? IL2 家族： IL2 Interleukin 來自 interleukin，意指白細(xì)胞之間信使分子，中文譯為白細(xì)胞介素。 篩選潛在的細(xì)胞因子的策略 ? 未知蛋白的生物信息學(xué)分析： – 無功能性文章報(bào)道或無免疫相關(guān)的功能性報(bào)道 – 具有潛在的信號肽或被證實(shí)為分泌蛋白 – 蛋白氨基酸數(shù)目少于 300個 – 主要在免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)中表達(dá) 5 獲得的基因， ORF克隆連接在真核表達(dá)載體 轉(zhuǎn)染 293T細(xì)胞，檢測其分泌表達(dá) ? 正常細(xì)胞： – 未活化時，產(chǎn)生很少； – 活化后，產(chǎn)量可提高成百上千倍；如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核 /巨噬細(xì)胞、 NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。人類基因組研究顯示，