【正文】 藥物組成，與已批準(zhǔn)的單藥具有相同的適應(yīng)癥和目標(biāo)人群，并且這 些藥物的有效性和安全性在聯(lián)合給藥時(shí)已經(jīng)明確，那么并不需要進(jìn)行系統(tǒng)的析因分析試驗(yàn)來(lái)證實(shí)每一種 FDC 成分所起到的作用。治療 2 型糖尿病的新方法，例如使用胃腸神經(jīng)肽或抑制這些肽降解的藥物， 這些已經(jīng)不屬于對(duì)胰島素分泌和胰島素作用有影響的范疇，如胃排空速率、食物攝取以及葡萄糖的反調(diào)節(jié)作用。應(yīng)對(duì) 能中和新胰島素作用的任何抗體的潛力進(jìn)行評(píng)估，特別是當(dāng)存在高效價(jià)的抗體、過(guò)敏反應(yīng)或疑有免疫－復(fù)合物的沉積、及臨床療效明顯消失時(shí)。對(duì)胰島素受體結(jié)合（親和及解離速率），受體自磷酸化作用，信號(hào)元件的磷酸化以及促有絲分裂作用的評(píng)估等為描述胰島素類似物特征提供重要信息。 新胰島素類似物或胰島素受體激動(dòng)劑在研發(fā)新型胰島素類似物或胰島素受體激動(dòng)劑的過(guò)程中，申請(qǐng)人應(yīng)該在隨機(jī)、 對(duì)照試驗(yàn)中闡述以下 3 個(gè)主要問(wèn)題： 相對(duì)于已批準(zhǔn)的胰島素產(chǎn)品和療法，需說(shuō)明在說(shuō)明書最終推薦的使用情況下發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。 胰島素泵（持續(xù)皮下胰島素輸注）中胰島素的使用對(duì)于胰島素泵中使用的胰島素的研發(fā)，其終點(diǎn)應(yīng)該包括確認(rèn)胰島素或類似物與胰島素泵和輸注裝置之間的兼容性。同樣，同一產(chǎn)品線各相鄰產(chǎn)品也至少有 20％的差異。這些研究應(yīng)該立足于從基線開始到研究結(jié)束時(shí)達(dá)到的血糖的實(shí)際下降情況（而不是簡(jiǎn)單維持試驗(yàn)前的血糖控制水平）。 對(duì)胰島素抵抗和糖尿病合并癥的影響與治療相關(guān)的內(nèi)源性高胰島素血癥的(在 2 型糖尿病患者中) 下降或胰島素敏感性的改善被一致認(rèn)為是有益的，但這不能單獨(dú)作為新藥審批的充足證據(jù)。在這些早期研究中，期望 HbA1c 下降的同時(shí)伴隨著日平均胰島素需要量的減少，但這對(duì)于初步判斷有效性不是必須的。然而，因?yàn)閷?duì) 餐后血糖漂移的影響與臨床終點(diǎn)結(jié)果之間的相關(guān)性不足，不能使用藥效學(xué)終點(diǎn)代替有效性終點(diǎn)，所以僅以這種藥效學(xué)活性的驗(yàn)證不足以獲得新藥申請(qǐng)的審批。同樣推薦在糖尿病患者中研究具有較窄治療指數(shù)的藥物與可能聯(lián)合給藥的藥物之間的相互作用。此外，藥代動(dòng)力學(xué)研究也可能適用于目標(biāo)患者人群。在早期試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)計(jì)穩(wěn)妥的方案進(jìn)行監(jiān)測(cè)，最初在采用單一劑量，并進(jìn)行適當(dāng)安全性監(jiān)測(cè)的小范圍受試者中進(jìn)行。在達(dá)到藥效學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)的一段時(shí)期的治療后，采用雙盲形式,將受試者隨機(jī)分為繼續(xù)試驗(yàn)藥物治療和安慰劑治療或進(jìn)行一段時(shí)期的附加治療（如 12～16 周）。在這些研究中，對(duì)于按已批準(zhǔn)的治療方法在藥物劑量達(dá)到最佳或接近最佳時(shí)血糖仍未得到有效控制的患者，可隨機(jī)分到幾種不同劑量的試驗(yàn)藥物或安慰劑組中,并作為現(xiàn)有藥物治療（或在陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中已獲準(zhǔn)可以這樣附加使用的治療）的附加藥物。 現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上的新藥研究對(duì)于服用兩種或兩種以上降糖藥物來(lái)控制血糖的受試者，在Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí)可采用隨機(jī)研究，在研究中用試驗(yàn)藥物或相應(yīng)的安慰劑替代正在服用的藥物。未 知 的 但 可 能 有 很 高比 例 的 受 試 者 僅 僅 因 為 隨 機(jī) 前 血 糖 控 制 差 而 不 能 入 選 或 在 初 始 治 療的 幾 周 內(nèi) 由 于 試 驗(yàn) 用 藥 或 安 慰 劑 的 有 效 劑 量 不 足 而 導(dǎo) 致 血 糖 惡 化 從而 中 止 治 療 。從理想的角度來(lái)講，即使符合血糖補(bǔ)救標(biāo)準(zhǔn)的受試者而接受了其他治療或更換了治療也應(yīng)該繼續(xù)完成該試驗(yàn)，以對(duì)研究藥物或生物制品進(jìn)行安全性評(píng)估。對(duì)安慰劑組患者因血糖控制不佳而導(dǎo)致脫落的數(shù)量應(yīng)有合理的估計(jì)，以保 證對(duì)有效性和安全性進(jìn)行可控的評(píng)估。 新藥作為單藥治療的研究大多數(shù)能入選作為新的治療用藥物研究的 2 型糖尿病患者，可以單用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。此外，血糖控制差的患者應(yīng)該嚴(yán)格遵守中途退出或撤藥的標(biāo)準(zhǔn)并在臨床試驗(yàn)方案中注明。因?yàn)?2 型糖尿病具有進(jìn)展性的特點(diǎn)且需要多種 藥物聯(lián)合治療，所以臨床研發(fā)項(xiàng)目應(yīng)該涉及評(píng)估新藥作為單藥治療 和與多種其他上市的降糖藥物聯(lián)合治療用藥的情況。例如，假設(shè)必須調(diào)整胰島素劑量來(lái)控制血糖同時(shí)避免低血糖的發(fā)生，盲法試驗(yàn)的受試者和研究者的治療方案可能是不實(shí)際，也是不安全的。因此，除非是胰島素類似物或其他胰島素受體配體外，1 型糖尿病患者所有的試驗(yàn)性治療（及相應(yīng)的安慰劑，若適用的話），應(yīng)該在聯(lián)合胰島素治療的基礎(chǔ)上開展研究。HbA1c 的改善已經(jīng)成為許多聯(lián)合用藥治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)替代終點(diǎn)指標(biāo)。除此之外Ⅲ期臨床試驗(yàn)中安慰劑導(dǎo)入期能夠幫助篩除依從性差的受試者。為解釋結(jié)果應(yīng)該仔細(xì)記錄這些其他治療引起的任何變化。四、治療糖尿病藥物的臨床研發(fā)(一) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施個(gè)體化治療是糖尿病患者合理化控制血糖的根本。但HbA1c% 也 不 能 除 外 糖 尿 病 ，需 進(jìn) 一 步 行 糖 耐 量 檢 查 。但 人 體 的 血 糖 濃 度 容 易 波 動(dòng) ，且 只 代 表 某 一 個(gè) 時(shí) 間 “點(diǎn) ”上 的 血 糖水 平 ，而 且 不 同 的 醫(yī) 院 檢 測(cè) 有 時(shí) 也 會(huì) 出 現(xiàn) 差 別 ，特 別 對(duì) 于 處 于 血 糖 臨 界點(diǎn) 的 人 ，很 難 明 確 治 療 方 案 。但目前對(duì)空腹血糖在≥ ~顯增加 尚 缺 乏 充 分 的 證 據(jù) 。我國(guó)目前采用WHO（1999 年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。三、糖尿病的診斷糖尿病診斷應(yīng)盡可能依據(jù)靜脈血漿血糖，而不是毛細(xì)血管血的血糖檢測(cè)結(jié)果。糖尿病也與妊娠期間激素水平、遺傳缺陷、其他內(nèi)分泌病、感染以及某些藥物有關(guān)。本指導(dǎo)原則僅視為推薦性的建議。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)是特定藥物的研發(fā)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)。治療糖尿病藥物及生物制品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則一、介紹本指導(dǎo)原則為糖尿病的治療藥物和治療用生物制品的臨床試驗(yàn)提供建議。本指導(dǎo)原則不討論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的一般問(wèn)題。因此，對(duì)于糖尿病的短期高血糖治療和長(zhǎng)期微血管并發(fā)癥的控制，HbA1c 被認(rèn)為 是一個(gè)良好的有效替代指標(biāo)。大多數(shù)糖尿病患者為 1 型糖尿病（免疫介導(dǎo)或特發(fā)性）和 2 型糖尿?。ㄟM(jìn)展性胰島素抵抗和 β細(xì)胞功能衰竭并存的復(fù)雜病理生理，并有遺傳背景）。此外，已逐 漸認(rèn)識(shí)到諸如高血壓、吸煙和血脂異常等心血管疾病的危險(xiǎn)因素在糖尿病患者中尤為重要，因?yàn)槟壳疤悄虿∫驯徽J(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的等危癥。目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類有世界衛(wèi)生組織（WHO）1999標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA ）2022年標(biāo)準(zhǔn)。ADA的IFG切點(diǎn)為≥ mmol/L，IFG下限切點(diǎn)下調(diào)，擴(kuò)大了糖尿病的高危人群，對(duì)糖尿病及心血管并發(fā)癥的防治可能具有意義。但 我 國(guó) 資 料 顯 示 僅 查 空 腹 血 糖 ，糖 尿 病 的 漏 診 率 較 高 ，理 想 的 調(diào) 查 是 同 時(shí) 檢 查 空 腹 及 OGTT后 2小 時(shí) 血糖 值 。2022年 ADA指 南 已 將 HbA1c≥%作 為 糖 尿 病 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 之 一 。就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，若沒(méi)有明確的高血糖病史，就不能以此診斷